MENTIONS LEGALES COMPLETES

 

ARIXTRA^® 2,5 mg / 0,5 ml

ARIXTRA^® 5 mg/ 0,4 ml

ARIXTRA^® 7,5 mg/ 0,6 ml

ARIXTRA^® 10 mg/ 0,8 ml

Solution injectable, en seringue pré-remplie

FONDAPARINUX SODIQUE

 

 

 

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Les seringues pré-remplies contiennent :

soit 2,5 mg de fondaparinux sodique dans 0,5 ml de solution pour injection,

soit 5 mg de fondaparinux sodique dans 0,4 ml de solution pour injection,

soit 7,5 mg de fondaparinux sodique dans 0,6 ml de solution pour injection,

soit 10 mg de fondaparinux sodique dans 0,8 ml de solution pour injection.

Excipients : Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium

Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Arixtra  2,5 mg/0,5 ml : la solution est limpide et incolore.

Arixtra 5 mg/ 0,4ml ; Arixtra 7,5 mg / 0,6 ml ; Arixtra 10 mg / 0,8 ml : la solution est limpide et incolore à légèrement jaune.

DONNEES CLINIQUES

Indications thérapeutiques

ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml :

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

 

Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

 

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer (voir Propriétés pharmacodynamiques).

 

Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) chez les patients pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive (intervention coronaire percutanée : ICP) en urgence (< 120 min) n’est pas indiquée (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) chez les patients soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre technique de reperfusion.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

Posologie et mode d'administration

 

  Arixtra 2,5 mg/0,5 ml :

Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale :

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-opératoire par injection sous-cutanée.

CTJ : 7,15 à 7,79 euros.

 

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après vérification de l'absence de saignement actif.

 

Le traitement sera poursuivi jusqu'à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement jusqu'à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l'intervention. Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour fracture de hanche, l'expérience montre que le risque thrombo-embolique veineux persiste au delà du 9ème jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu'à 24 jours supplémentaires (voir Propriétés pharmacodynamiques).

 

Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du risque individuel :

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en milieu médical (voir Propriétés pharmacodynamiques).

CTJ : 7,15 à 7,79 euros

 

Traitement de l'angor instable/de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) :

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administré par injection sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi jusqu'à 8 jours au maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

 

Si un patient doit bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP), de l'héparine non fractionnée (HNF), sera administrée, conformément aux pratiques cliniques locales, pendant l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement présenté par le patient, incluant le temps écoulé depuis la dernière injection de fondaparinux (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Le moment auquel l'injection sous cutanée de fondaparinux devra être recommencée après retrait du cathéter relève du jugement du clinicien. Dans l'étude clinique pivot AI/IDM ST-, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris avant 2 heures après retrait du cathéter.

 

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) :

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour. La première dose de fondaparinux sera administrée par voie intraveineuse et les doses suivantes par injection sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi jusqu'à 8 jours maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

 

Si le patient doit bénéficier d’une intervention coronaire percutanée (ICP) non primaire, de l'héparine non fractionnée (HNF) sera administrée, conformément aux pratiques cliniques locales, pendant l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement du patient incluant le temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Le moment auquel l'injection sous-cutanée de fondaparinux devra être reprise après retrait du cathéter relève du jugement du clinicien. Dans l'étude clinique pivot IDM ST+, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris avant 3 heures après retrait du cathéter.

 

Si le patient IDM ST+ ou AI/IDM ST- doit bénéficier d’une revascularisation chirurgicale par pontage aorto-coronarien (PAC), le fondaparinux, si possible, ne devra pas être administré pendant les 24 heures précédant l'acte chirurgical et ne pourra être réadministré que 48 heures après.

 

Populations particulières

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux survenant après une intervention chirurgicale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie, l’heure d’administration de la première injection de fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min.

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement actif n’ait été vérifiée (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Insuffisance rénale :

• Prophylaxie des évènements thrombo-emboliques veineux
  Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir Contre-Indications), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de fondaparinux devra être réduite à 1,5mg une fois par jour (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques).Aucune réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min).
• Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+
  Le fondaparinux ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir Contre Indications). Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire chez les patie

 

Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Pédiatrie : L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

 

 

   Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.  

CTJ : 16,13  à 18,23 euros

 

Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.

 

Populations particulières :

Sujets âgés : aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’âge (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Insuffisance rénale : le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir Contre-indications).

 

Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié  (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Pédiatrie : L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

 

 

   Mode d'administration :

Tous dosages :

Administration sous-cutanée

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

 

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml :

Administration par voie intraveineuse (première injection chez les patients présentant un IDM ST+ uniquement).
L'administration intraveineuse de fondaparinux devra être réalisée via une voie veineuse pré-existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 % de petit volume (25 ou 50 ml). Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie de fondaparinux, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. Il faudra injecter de la solution saline en quantité suffisante dans le cathéter pour s'assurer que le médicament a été administré dans sa totalité. En cas d'administration par mini poche, la perfusion devra être maintenue pendant 1 à 2 minutes supplémentaires.

 

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

 

 

   Contre-indications

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
• saignement évolutif cliniquement significatif ;
• endocardite bactérienne aiguë ;
• insuffisance rénale sévère avec :
• clairance de la créatinine < 20 ml/min  (Arixtra 2,5 mg/ 0,5ml)
• clairance de la créatinine < 30 ml/min (Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml).

 

   Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

 

Tous dosages :

Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Voie sous cutanée uniquement. L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par fondaparinux est limitée, et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave.

 

Hémorragie :

Tous dosages :

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire < 50 000/mm³), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.

 

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml :

En prévention des évènements thrombo-embolique veineux, les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

 

Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux devra être utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques).

 

Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombus sur cathéter guidé :

En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM ST- avec une affection mettant en jeu le pronostic vital qui requiert une revascularisation urgente, l’utilisation de fondaparinux avant et pendant l’ICP n’est pas recommandée. Ces patients sont ceux présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une instabilité hémodynamique.

 

En cas d'ICP non primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée ; par conséquent, l'HNF devra être utilisée conformément aux pratiques médicales locales (voir Posologie et mode d’administration).

 

Les données sur l'utilisation de l'HNF au cours d'ICP non primaire chez les patients traités par fondaparinux sont limitées (voir Propriétés pharmacodynamiques). Chez les patients ayant bénéficié d'une ICP non primaire 6 à 24 heures après la dernière injection de fondaparinux, la dose médiane d'HNF était de 8000 UI et l'incidence de saignements majeurs a été de 2 % (2/98). Chez les patients ayant bénéficié d'une ICP < 6 heures après la dernière injection de fondaparinux, la dose médiane d'HNF était de 5000 UI et l'incidence de saignements majeurs a été de 4,1 % (2/49).

 

Les études cliniques ont mis en évidence un risque faible mais augmenté de thrombus sur cathéter guidé chez les patients recevant du fondaparinux comme anticoagulant pendant l'ICP par rapport au groupe contrôle. Pour les ICP non primaires chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les incidences ont été respectivement de 1,0 % vs 0,3 % (fondaparinux vs énoxoparine) alors qu'elles ont été respectivement de 1,2 % vs 0 % (fondaparinux vs groupe contrôle) pour les ICP primaires chez les patients présentant un IDM ST+.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une hémostase chirurgicale a été établie.

 

Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Lors du traitement d’événements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

 

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale :

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Chez les patients recevant du fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.

 

Sujets âgés :

Tous dosages :

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques  de fondaparinux (voir Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir Posologie et mode d’administration).

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux doses recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de 3,0 %, 4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant enoxaparine aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %.

 

Sujets de faible poids :

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir Posologie et mode d’administration).

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir Posologie et mode d’administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale :

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale.

• Prévention des ETEV. Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo-emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir Posologie et mode d’administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.
• Traitement de l’angor instable/IDM ST- et IDM ST+. Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l’utilisation du fondaparinux à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM ST+ sont limitées. Par conséquent il incombe au médecin d’évaluer si le bénéfice attendu du traitement est supérieur au risque encouru (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318), et 14,5% (8/55). Les incidences correspondantes pour les patients traités par l’énoxaparine aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) et 11,1% (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de respectivement 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) et 10,7% (3/28). Le fondaparinux est contre indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir Posologie et mode d’administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (> 100 kg) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir Posologie et mode d’administration).

 

Insuffisance hépatique sévère :

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir Posologie et mode d’administration).

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir Posologie et mode d’administration).

 

Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine :

Tous dosages :

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH (Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH  n'a pas été établi

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Tous dosages :

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi).

 

Arixtra^® 2,5 mg/ 0,5 ml :

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Relais par un autre médicament anticoagulant

Si un relais doit être initié avec de l'héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone cible.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux; à la dose de 10 mg , utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.

Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Grossesse et allaitement

Tous dosages :

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellement disponible.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

 Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

La tolérance du fondaparinux 2,5 mg a été évaluée chez :

• 3595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximum de 9 jours,
• 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après une période initiale d’une semaine,
• 1407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours,
• 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à 14 jours,
• 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-),
• 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+).

 

En ce qui concerne la prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : ≥ 1/10 ;fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000) et de sévérité ; ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical.

 

 

De rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux ont été rapportés dans le cadre du développement clinique ou de la surveillance post-commercialisation.

 

Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thromboemboliques veineux.

Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9ème jour inclus. Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l’incidence des hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 % (contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9ème jour inclus.

 

Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire.

 

Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie ventriculaire, vomissement et hypotension.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thromboemboliques veineux pendant en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les complications hémorragiques (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000) et de sévérité.

 

(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient médicalement pertinents.

(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

Surdosage

 L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

 

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.

Code ATC : B01AX05

 

Effets pharmacodynamiques :

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.

 

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), l’ « activated clotting time » ou temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique.

Toutefois, de rares déclarations spontanées d’élévation du TCA ont été enregistrées.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d’élévation du TCA ont été enregistrées.

A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR.

 

Tous dosages :

Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

 

Etudes cliniques :

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur :

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire : thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.

Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose recommandée réduit significativement (de 54% - [IC 95% : 44% - 63%]) l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparine dans les 11 jours suivant l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention. La majorité des événements du critère de jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite. L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre les groupes.

 

Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un saignement majeur a été observé chez 2,8% des patients du groupe fondaparinux traités par la dose recommandée, et chez 2,6% des patients du groupe énoxaparine.

 

Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche :

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour pendant 7 ± 1 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21 ± 2 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients (1,4%) vs 77 patients (35%)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés (70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3%) vs 9 (2,7%)], dont 2 EP fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4%) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6%) du groupe placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.

 

Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer :

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection pré-opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. 69% des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dans cette étude, l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus 6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95%] = - 25,8 % [- 49,7 %, 9,5 %]. Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.

 

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez 2,4 % dans le groupe daltéparine.

 

Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë :

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thrombo-emboliques veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées [respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.

 

Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) :

OASIS 5 est une étude randomisée, en double aveugle, de non-infériorité, conduite chez environ 20 000 patients présentant un AI/IDM ST- et recevant 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour en sous-cutané versus 1 mg/kg d'énoxaparine en sous-cutané deux fois par jour. Tous les patients ont reçu le traitement médical standard pour l'AI/IDM ST-, parmi eux 34 % ont bénéficié d'une ICP et 9 % d’un pontage aorto-coronarien. La durée moyenne de traitement était de 5,5 jours dans le groupe fondaparinux et de 5,2 jours dans le groupe énoxoparine. En cas d’ICP, en fonction du moment de l’administration de la dernière dose en sous-cutanée et de l’utilisation planifiée d’anti GP IIb/IIIa, les patients recevaient un traitement adjuvant, soit de fondaparinux par voie intraveineuse (patients fondaparinux), soit d’HFN, adaptée en fonction du poids, par voie intraveineuse (patients énoxaparine). La moyenne d'âge des patients était de 67 ans, et environ 60 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 17 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).

 

Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant décès, infarctus du myocarde (IDM) et ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation. Parmi les patients du groupe fondaparinux, 5,8 % ont expérimenté un événement au 9ème jour par rapport à 5,7 % pour les patients traités par énoxaparine (hasard ratio 1,01 ; IC 95 % : 0,90 - 1,13, valeur de p - non infériorité unilatérale = 0,003).

 

Au 30ème jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a été réduite de manière significative, de 3,5 % dans le groupe énoxaparine à 2,9 % dans le groupe fondaparinux (hasard ratio 0,83 ; IC 95 % : 0,71 - 0,97 ; p = 0,02). Les incidences d’IDM et d’ischémie réfractaire n’ont pas été statistiquement différentes entre les groupes traités par fondaparinux et énoxaparine.

 

Au 9ème jour, l'incidence des saignements majeurs dans les groupes fondaparinux et énoxaparine ont été respectivement de 2,1 % et de 4,1 % (hasard ratio 0,52 ; IC 95 % : 0,44 - 0,61, p < 0,001).

 

Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines ou anti GP IIb/IIIa), les résultats d’efficacité et de sécurité d’emploi (saignements majeurs) étaient concordants.

Dans le sous-groupe de patients traités par fondaparinux ou énoxaparine ayant bénéficié d’une ICP, 8,8% et 8,2% respectivement, ont présenté un décès, un IDM ou une ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation (hazard ratio : 1,08, IC 95%, 0,92 ; 1,27). Dans ce sous-groupe, l’incidence des saignements majeurs sous fondaparinux ou énoxaparine a été respectivement de 2,2% et de 5,0% au 9ème jour (hazard ratio : 0.43, IC 95%, 0,33 ;0,57).

 

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) :

OASIS 6, une étude en double aveugle, randomisée a été conduite chez environ 12 000 patients présentant un IDM ST+ afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour versus un traitement habituel (placebo (47%) ou HNF (53%)). Tous les patients ont reçu les traitements standards pour l’IDM ST+, incluant les ICP primaires (31 %), les thrombolytiques (45 %) ou l'absence de reperfusion (24 %). Parmi les patients traités par un thrombolytique, 84% étaient traités par un agent non spécifique de la fibrine, principalement la streptokinase. La durée moyenne de traitement était de 6,2 jours dans le groupe fondaparinux. La moyenne d'âge des patients était de 61 ans, et environ 40 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 14 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).

 

Le critère principal d'évaluation de l’efficacité est un critère composite regroupant décès et récidives d’IDM dans les 30 jours suivant la randomisation. L’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour a été significativement réduite de 11,1 % dans le groupe contrôle à 9,7 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,86 ; IC 95 % : 0,77 - 0,96 ; p = 0,008). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux au placebo (c’est-à-dire des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (77,3%), des patients non reperfusés (22%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (0,3%), et des patients traités par ICP primaire (0,4%)), l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour a été significativement réduite de 14,0% dans le groupe placebo à 11,3% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,80, IC 95% : 0,69 – 0,93, p = 0,003).

Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux à l’HNF (c’est-à-dire des patients traités par ICP primaire (58,5%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (13%), des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (2,6%) et des patients non reperfusés (25,9%), les effets du fondaparinux et de l’HNF sur l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour n’ont pas été statistiquement différents : 8,3% vs 8,7% respectivement (hazard ratio 0,94, IC 95% : 0,79 –1,11, p = 0,460). Toutefois, dans la tranche de population évoquée précédemment, dans le sous-groupe de patients identifiés pour être thrombolysés ou ne pas être reperfusés (c’est-à-dire les patients ne bénéficiant pas d’ICP primaire), sous-groupe pour lequel le fondaparinux est indiqué, l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour a été significativement réduite de 14,3% dans le groupe HNF à 11,5% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79, IC 95% : 0,64 – 0,98, p = 0,003).

 

Au 30ème jour, l’incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a également été réduite significativement de 8,9 % dans le groupe contrôle à 7,8 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,87 ; IC 95 % : 0,77 - 0,98 ; p = 0,02). La différence de mortalité observée entre les groupes a été statistiquement significative dans la première tranche de population (comparateur placebo) mais pas dans la seconde (comparateur HNF). Les bénéfices observés en termes de mortalité dans le groupe fondaparinux ont été maintenus jusqu'à la fin du suivi, au 180ème jour.

 

Chez les patients revascularisés par thrombolyse, le fondaparinux a réduit significativement l'incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour de 13,6 % dans le groupe contrôle à 10,9 % (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,68 - 0,93 ; p = 0,003). Parmi les patients initialement non reperfusés, l'incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour a été significativement réduite, de 15 % dans le groupe contrôle à 12,1 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,65 - 0,97 ; p = 0,023). Chez les patients traités par ICP primaire, l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour n’a pas été statistiquement différente entre les deux groupes (6,0% dans le groupe fondaparinux vs 4,8% dans le groupe contrôle ; hazard ratio 1,26 ; IC 95 % : 0,96 - 1,66).

 

 Au 9ème jour, 1,1 % des patients traités par fondaparinux et 1,4 % des patients du groupe contrôle ont présenté une hémorragie sévère. Chez les patients thrombolysés, une hémorragie sévère est survenue chez 1,3 % des patients traités par fondaparinux et chez 2,0 % des patients des groupes contrôle. Chez les patients initialement non reperfusés, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,2 % dans le groupe fondaparinux vs 1,5 % dans les groupes contrôle. Chez les patients bénéficiant d’une ICP primaire, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,0 % dans le groupe fondaparinux et 0,4 % dans les groupes contrôle.

 

Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines), les résultats d’efficacité et de sécurité d’emploi (hémorragies sévères) étaient concordants.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements thromboemboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité de fondaparinux dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.

 

Traitement des thromboses veineuses profondes

Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’énoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité; dans les deux groupes les patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continué pendant 90 +/- 7 jours, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’évènements thromboemboliques veineux (ETEV) symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’énoxaparine (taux d’ETEV de 3,9% et 4,1% respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1% des patients traités par le fondaparinux et 1,2% de ceux traités par l’énoxaparine.

 

Traitement des embolies pulmonaires

Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à doses thérapeutiques ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1.5 et 2.5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 +/- 7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non fractionnée (taux d’ETEV de 3,8% et 5,0% respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des patients traités par le fondaparinux et 1,1% de ceux traités par l’héparine non fractionnée

Propriétés pharmacocinétiques

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

 

Absorption :

Tous dosages :

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100%). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C_max moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la C_max moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

 

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection sous-cutanée par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C_max et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont :  C_max (mg/l) : 0,39 (31%), T_max (h) : 2,8 (18%) et C_min (mg/l) : 0,14 (56%). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C_max (mg/l) : 0,50 (32%) et C_min (mg/l) : 0,19 (58%).

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du patient permet une exposition au produit similaire quelque soit la catégorie de poids. Chez les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : C_max (mg/l) : 1,41 (23%), T_max (h) : 2,4 (8%) et C_min/ (mg/l) : 0,52 (45%). Les 5ème et 95ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour C_max (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour C_min (mg/l).

 

Tous dosages :

Distribution : le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres).  In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6% à 97,0% pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

 

Métabolisme : il n'existe aucun  élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

 

Excrétion/élimination : la demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77% du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

 

Populations particulières :

Pédiatrie : le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.

 

Sujets âgés : compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant bénéficié d’une chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml) .

 

Insuffisance rénale : comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose de 2,5 mg de fondaparinux,  la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml).

 

Sexe : après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

 

Origine ethnique : les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

 

Poids corporel : la clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9% par 10 kg de poids).

 

Insuffisance hépatique : Lors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l’AUC des concentrations  totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une  insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations d’Arixtra® non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les résultats des études  pharmacocinétiques.

 

La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

Données de sécurité précliniques

 Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

Les données pré-cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

 Les études chez l’animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de reproduction du fait d’une exposition limitée.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces animales.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Durée de conservation

2 ans (Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml)

3 ans (Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml)

 

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml : si du fondaparinux sodique est ajouté à une mini poche de solution saline à 0,9 %, cette dernière devra idéalement être perfusée immédiatement ; toutefois, elle pourra être conservée à température ambiante jusqu’à 24 heures.

Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.

 

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration par injection sous-cutanée sont incluses dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de fondaparinux a été conçu avec un système de sécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ce médicament est prévu pour un usage unique.

 

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

L’administration intraveineuse devra se faire via une voie veineuse pré-existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9% de petit volume (25 ou 50 ml).

PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE

 

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon d’élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml : seringues pré-remplies système de sécurité automatique bleue.

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml : seringues pré-remplies système de sécurité automatique orange.

Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml : seringues pré-remplies avec un système de sécurité automatique magenta.

Arixtra 10 mg/ 0,8 ml : seringues pré-remplies avec un système de sécurité automatique violet.

 

Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml :

EU/1/02/206/001 – boîte de 2.

Prix : 15,57 euros.

Mis sur le marché en 2002.

Code CIP : 359 225.4

 

EU/1/02/206/002 – boîte de 7.

Prix : 50,08 euros.

Mis sur le marché en 2002.

Code CIP : 359 226.0

 

EU/1/02/206/003 – boîte de 10.

Mis sur le marché en 2002.

Code CIP : 563 619.7

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml :

EU/1/02/206/009  - boite de 2.

Code CIP : 365 647.4

Prix : 36,45 euros

 

EU/1/02/206/011 – boite de 10.

Code CIP : 365 649.7

Prix : 161,33 euros

 

Arixtra-7,5 mg/0,6 ml :

EU/1/02/206/012  boite de 2.

Code CIP : 365 650.5

Prix : 36,45 euros

 

EU/1/02/206/014  -  boite de 10.

Code CIP : 365 652.8

Prix : 161,33 euros

 

Arixtra-10 mg/0,8 ml :

EU/1/02/206/015  - boite de 2.

Code CIP : 365 653.4

Prix : 36,45 euros

 

EU/1/02/206/017  - boite de 10

Code CIP : 365 655.7

Prix : 161,33 euros

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE :

 

Liste I

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml 

Remb. Séc. Soc. à 65 % dans l’indication « prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour fracture de hanche pour une durée de traitement allant jusqu'à 24 jours supplémentaires suivant une période initiale de traitement, habituellement jusqu'à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l'intervention ».

 

Remb. Séc. Soc. à 65 % dans l’indication « prévention des évènements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës ».

 

Remb. Séc. Soc. à 65 % dans l’indication « Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer »

 

Collect.

 

Les indications « Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) chez les patients pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive (intervention coronaire percutanée : ICP) en urgence (< 120 min) n’est pas indiquée » et « Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) chez les patients soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre technique de reperfusion » se situent dans un cadre strictement hospitalier.

 

Boîte de 10 seringues pré-remplies. Disponible dans les seules pharmacies hospitalières.

 

Arixtra 5 mg/ 0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml, Arixtra 10 mg/ 0,8 ml :

Remb. Séc. Soc. à 65 % . Collect.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

 

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Royaume-Uni

REPRESENTANT LOCAL

 

Laboratoire GlaxoSmithKline

100, route de Versailles – 78163 Marly-le-Roi Cedex – tél : 01 39 17 80 00

Information médicale : tél :01 39 17 84 44- Fax : 01 39 17 84 45

DATE DE REVISION :

 

Mars 2008

Version N° ARIX3C1_08