HYCAMTIN 4 mg (Chlorhydrate de topotécan) Poudre pour solution à diluer pour perfusion - 0,25 mg et 1 mg

(Chlorhydrate de topotécan)

COMPOSITION :

Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Chaque gélule contient du chlorhydrate de topotécan en quantité équivalente à 0,25 mg ou 1 mg de topotécan.

Excipients

Poudre pour solution à diluer pour perfusion : acide tartrique (E334), mannitol (E421), acide chlorhydrique (E507), hydroxyde de sodium.
Gélules :
Une gélule contient : huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycéril
Gélules : 0,25 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171) ; 1 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172)
Scellage : gélatine
Encre d’impression noire contenant : oxyde de fer noir (E172), laque, alcool déshydraté (voir la notice pour plus d’information), propylène glycol, alcool isopropylique, alcool butylique, solution d’ammoniaque forte et hydroxyde de potassium.

FORME PHARMACEUTIQUE :

Hycamtin® 4 mg : poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre jaune clair à verdâtre.
Hycamtin® gélules à 0,25 mg : les gélules sont opaques, blanches à blanc cassé et portant les impressions « HYCAMTIN» et « 0,25 mg ».
Hycamtin® gélules à 1 mg : les gélules sont opaques, roses et portant les impressions « HYCAMTIN» et « 1 mg ».

DONNÉES CLINIQUES :

Indications thérapeutiques :
Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :

du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de chimiothérapie.
du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas appropriée (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l’association (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

Gélules :
Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas appropriée (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie et mode d'administration :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique et ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie. (cf. Précautions particulières d’élimination)
Lors de l’association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.
Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration. (cf. Précautions particulières d’élimination).

Carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules
Posologie initiale : La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m² de surface corporelle/jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (cf. Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie ultérieure :
Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ≤ 1 x 10⁹/l, celui
des plaquettes ≤ 100 x 10⁹/l et si le taux d'hémoglobine est ≤ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l’on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m²/jour pour obtenir 1,25 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire). On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10⁹/l. Au cours des essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux :
Monothérapie (carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules)
Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l’ovaire ou un cancer du poumon à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs.

Carcinome du col de l’utérus
Posologie initiale :
La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m²/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m²/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusqu’à progression de la maladie.

Posologie ultérieure :
Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 10⁹/l, le nombre des plaquettes est < à 100 x 10⁹/l et le taux d’hémoglobine est < à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l’on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 10⁹/l) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m²/jour, pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 10⁹/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux :
Traitement en association (carcinome du col de l’utérus)
Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement n’a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ à 1,5 mg/dl. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Pédiatrie (toutes indications)
Les données chez l’enfant sont limitées, c’est pourquoi aucune recommandation de traitement par HYCAMTIN dans la population pédiatrique ne peut être apportée (cf. Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques).

Gélules :
HYCAMTIN gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapiques.
Posologie initiale : La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m² de surface corporelle/jour administrée pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure. S’il est bien toléré, le traitement pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (cf. Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
CTJ : 78,54€ à 84,34€ (pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m²)
La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou coupée(s).
Les gélules de topotécan peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (cf. Propriétés pharmacocinétiques).
Avant l’administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l , un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9g/dl (après transfusion si nécessaire).

Posologie ultérieure :
Le topotécan ne doit pas être ré administré à moins que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1 x 10⁹/l, le nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et si le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l’on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant 7 jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,5 mg/m²/jour si nécessaire).
Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10⁹/l. Au cours des essais cliniques, le topotécan était arrêté s’il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m².
Pour les patients présentant une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/j pour les cures suivantes (cf mises en garde et précautions d’emploi). Pour les patients présentant une diarrhée de grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux :
Les patients ayant un carcinome pulmonaire à petites cellules qui ont participé aux essais cliniques avec le topotécan oral avaient un taux de créatinine inférieur ou égal à 1,5 mg/dl (133 mol/l) ou une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.
Les recommandations de doses chez les patients recevant du topotécan oral avec une Clcr inférieure à 60 ml/min n’ont pas été établies (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques :
La pharmacocinétique d’HYCAMTIN, gélules n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN, gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Pédiatrie
Les données chez l’enfant sont limitées, c’est pourquoi aucune recommandation de traitement par HYCAMTIN dans la population pédiatrique ne peut être donnée (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie chez les personnes âgées :
Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes. Toutefois, dans les deux études où le topotécan était administré à la fois par voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (cf Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Effets indésirables)

Contre-indications :

Topotécan est contre-indiqué chez les patients qui :

ont des antécédents d'hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,
allaitent (cf. Grossesse et Allaitement),
ont déjà une myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi :

La toxicité hématologique est liée à la dose, et une numération formule sanguine (hemogramme complet), incluant les plaquettes doit être effectuée et surveillée régulièrement. (cf. Posologie et mode d’administration).

Comme avec d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et à des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (cf. Effets indésirables).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle (ILD : Interstitial Lung Disease), certaines ayant eu une évolution fatale (cf. Effets indésirables). Les facteurs de risque sousjacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul ou en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte, par exemple dans le cas où l’on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme il est prédictible, les patients ayant un faible indice de performance (PS> 1), ont un taux de réponse plus faible et ont une incidence plus élevée de complications, telles qu’une fièvre, une infection et un sepsis (cf. Effets indésirables). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé en indice de performance 3.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie ≥ 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser topotécan chez ces patients.
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée, cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.
Gélules :
Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une augmentation de l’imprégnation en topotécan. La dose recommandée pour les patients recevant du topotécan oral avec une Clcr inférieure à 60 ml/min n’a pas été établie. Il n’existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du topotécan oral et intraveineux chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min). Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intra-veineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée, cependant, il n’existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ≥ 10 mg/dl). Il n’est pas recommandé d’utiliser topotécan chez ces patients.

Des diarrhées, incluant des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées au cours d’un traitement par topotécan oral. Les diarrhées liées au topotécan oral peuvent survenir au même moment que les neutropénies chimio-induites et leurs séquelles. Une communication avec les patients sur ces effets indésirables, avant l’administration du produit et une prise en charge précoce de tous les premiers signes et symptômes de la diarrhée sont importants. Les diarrhées chimio-induites sont associées à une morbidité significative et peuvent menacer le pronostic vital. En cas de diarrhées survenant en cours de traitement par topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge de manière intensive les diarrhées. Les recommandations cliniques décrivant la prise en charge intensive des diarrhées chimio-induites incluent des recommandations spécifiques pour l’information et la sensibilisation des patients, la prise en compte des premiers signes annonciateurs, l’utilisation d’agents antidiarrhéiques et d’antibiotiques, les modifications concernant l’hydratation et le régime alimentaire, et la nécessité d’une hospitalisation.

L’administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l’absorption du médicament.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions :

Topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (cf. Propriétés pharmacocinétiques). Au cours des études de population avec la forme IV, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque topotécan est utilisé en association à d’autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d’association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5ème jour de l’administration du topotécan.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.
Lorsque topotécan (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m²/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’AUC (12%, n=9) et de la C_max (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Gélules :
Le topotécan est un substrat de l’ABCB1 (glycoprotéine P) et de l’ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l’exposition au topotécan.
La cyclosporine A (un inhibiteur de l’ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administrée avec le topotécan oral a augmenté d’environ 2 à 2,5 fois l’ASC du topotécan par rapport au contrôle.
La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le topotécan oral est administré avec un médicament connu pour inhiber l'ABCB1 ou l’ABCG2 (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu’il est co-administré avec la ranitidine.
Les données sur l’association de topotécan avec d’autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.

Grossesse et allaitement :

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l’un des partenaires est traité par topotécan.

Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale (cf. Données de sécurité précliniques). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan. Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le foetus.

Topotécan est contre-indiqué pendant l’allaitement (cf. Contre-indications). En l’absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu au début du traitement.

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (cf. Données de sécurité précliniques). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines :

Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire et 631 patients en rechute d’un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n’y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non hématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus, le profil de tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par l’association topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales),
thrombocytopénie, anémie, leucopénie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Rare : pathologie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales* et mucites.
* Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : alopécie.
Fréquent : prurit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Infections et infestations
Très fréquent : infection
Fréquent : sepsis

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue.
Fréquent : malaise.
Très rare: extravasation *.
* Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées légères et n’ont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

Affections du système immunitaire :
Fréquent : réaction d’hypersensibilité, dont rash.
Rare : réaction anaphylactique, angio-oedème, urticaire.

Affections hépatobiliaires :
Fréquent : hyperbilirubinémie.

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issus de rapports d’effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par topotécan.

Hématologiques :
Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ 7 jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de 9 jours et la durée médiane de 7 jours. La neutropénie sévère a duré plus de 7 jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25 x 10⁹/l et 50 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de 5 jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques :
Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9%) et des lésions inflammatoires des muqueuses (15%). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4 -3 -2 et 1%.
Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.
Il a été observé une fatigue chez environ 25% des patients et une asthénie chez environ 16% d'entre eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3 %.
Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.
D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12%), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par topotécan ont été observées.
Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

Gélules :
Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non-hématologiques présentés sont celles des effets indésirables considérés comme étant liés/possiblement liés au traitement par topotécan oral.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et les fréquences non connues (ne pouvant être estimées à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales),
thrombocytopénie, anémie, leucopénie.
Fréquent : pancytopénie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Rare : pathologie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (pouvant tous être sévères)
Fréquent : douleurs abdominales*, constipation, stomatite, dyspepsie
* Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : alopécie.
Fréquent : prurit.

Troubles de la nutrition et du métabolisme
Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Infections et infestations
Très fréquent : infection
Fréquent : sepsis

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent : fatigue.
Fréquent : asthénie, pyrexie, malaise.

Affections du système immunitaire :
Fréquent : réaction d’hypersensibilité, dont rash.
Non connue: réaction anaphylactique, angio-oedème, urticaire.

Affections hépatobiliaires :
Fréquent : hyperbilirubinémie.

L’incidence des effets indésirables listés ci-dessus peut potentiellement être plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance.
Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2536 cures de topotécan en monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon non à petites cellules en rechute).

Hématologiques :
Neutropénie : des neutropénies sévères (Grade 4 -nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) sont survenues chez 32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d’apparition d’une neutropénie sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34% des cures avec neutropénie sévère, la durée était > à 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la quatrième cure, l’incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont survenues chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Des facteurs de croissance ont été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Thrombocytopénie : des thrombocytopénies sévères (Grade 4 -plaquettes inférieures à 10 x 10⁹/l) sont survenues chez 6 % des patients, au cours de 2 % des cures. Le délai médian d’apparition d’une thrombocytopénie sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Au cours de 18 % des cures avec thombocytopénie sévère, la durée était > 7 jours. Les thrombocytopénies modérées (Grade 3 -plaquettes entre 10,0 et 50,0 x 10⁹/l) sont survenues chez 29 % des patients au cours de 14 % des cures. Une transfusion de plaquettes a été effectuée chez 10 % des patients au cours de 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : des anémies modérées à sévères (Grade 3 et 4 – Hb ≤ 8,0 g/dl) survenant chez 25 % des patients (12 % des cures). Le délai médian d’apparition d’une anémie modérée à sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 46 % des cures avec anémie modérée à sévère, la durée était > 7 jours. Une transfusion de globules rouges a été effectuée chez 30 % des patients (13 % des cures). De l’érythropoïétine a été administrée chez 10 % des patients dans 8 % des cures.

Non-hématologiques :
Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés, quelle que soit la causalité, ont été des nausées (37 %), diarrhée (29 %), fatigue (26 %), vomissements (24 %), alopécies (21 %) et anorexie (18 %). Pour les cas sévères (CTC grade 3/4) rapportés comme étant liés / possiblement liés à l’administration de topotécan, l’incidence était de 5 % pour les diarrhées (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) de 4 % pour la fatigue, de 3 % pour les vomissements, de 3 % pour les nausées et de 2 % pour l’anorexie.
L’incidence totale des diarrhées induites par le topotécan était de 22 %, dont 4 % de grade 3 et 0,4 % de grade 4. Les diarrhées induites par le topotécan étaient plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans (28 %) que chez les moins de 65 ans (19 %).
Une alopécie complète liée / possiblement liée à l’administration de topotécan a été observée chez 9 % des patients et une alopécie partielle liée / possiblement liée à l’administration de topotécan chez 11% des patients.
La prise en charge thérapeutique des effets indésirables non-hématologiques a inclus des agents anti émétiques, donnés à 47% des patients au cours de 38 % des cures, et des agents anti diarrhéiques, donnés à 15 % des patients au cours 6 % des cures. Un antagoniste 5HT3 a été administré à 30 % des patients au cours de 24 % des cures. Le lopéramide a été administré à 13 % des patients dans 5 % des cures. Le délai médian de l’apparition des diarrhées de grade 2 ou plus était de 9 jours.

Surdosage :

Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotécan. Les complications principales d'un surdosage pourraient être une myélodépression et une inflammation des muqueuses.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :

Propriétés pharmacodynamiques :

Groupe pharmaco-thérapeutique : Autre agent antinéoplasique code ATC : L01XX17
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction des lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer de l’ovaire en rechute (HYCAMTIN 4mg poudre pour solution à diluer pour perfusion)
Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13%, 28%) contre 14 % (8%, 20%) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6 1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6 -1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n =392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6 – 11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n=186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (cf. Effets indésirables).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Quatre vingt sept réponses complètes et partielles ont été observées dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute (HYCAMTIN 4mg poudre pour solution à diluer pour perfusion, et HYCAMTIN 0.25mg et 1mg gélules)
Une étude de phase III (étude 478) comparait le topotécan oral et le traitement symptomatique optimal [BSC] (n=71) avec le BSC seul (n=70) chez des patients ayant eu une rechute après un traitement de première ligne (le temps médian de progression [TMP] après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC, 90 jours pour BSC seul) et chez qui la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p=0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90). La médiane de survie des patients traités avec topotécan + BSC était de 25,9 semaines (95% I.C. 18,3 ; 31,6) contre 13,9 semaines (95%
I.C. 11,1 ; 18,6) pour les patients recevant le BSC seul.

L’autoévaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l’amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.
Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d’un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montrent une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible auto évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des patients atteints d’un CPPC traités par HYCAMTIN oral ou HYCAMTIN intraveineux

	Etude 065		Etude 396
	topotécan oral	topotécan intraveineux	topotécan oral	topotécan intraveineux
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Médiane de survie (semaines) (IC 95 %)	32,3 (26,3 – 40,9)	25,1 (21,1 - 33,0)	33,0 (29,1 - 42,4)	35,0 (31,0 - 37,1)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,88 (0,59 - 1,31)		0,88 (0,7 - 1,11)
Taux de réponse (%) (IC 95 %)	23,1 (11,6 - 34,5)	14,8 (5,3 - 24,3)	18,3 (12,2 - 24,4)	21,9 (15,3 - 28,5)
Différence des taux de réponse (IC 95 %)	8,3 (-6,6 - 23,1)		-3,6 (-12,6 - 5,5)
Temps median de progression (semaines) (IC 95 %)	14,9 (8,3 - 21,3)	13,1 (11,6 - 18,3)	11,9 (9,7 - 14,1)	14,6 (13,3 - 18,9)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,90 (0,60 - 1,35)		1,21 (0,96 - 1,53)

N = nombre total de patients traités

IC = intervalle de confiance

HYCAMTIN 4mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan comparé à 18,3% dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les deux groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95% : 0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans l’ensemble des études sur le CPPC (n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2%. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC95% : 27,6 – 33,4).
Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0%.

Carcinome du col de l’utérus (HYCAMTIN 4mg poudre pour solution à diluer pour perfusion)
Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), l’association topotécan + cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d’un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L’association topotécan + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p =0,033).

Résultats de l’étude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)
	cisplatine 50 mg/m² J.1 q21 d.	cisplatine 50 mg/m² J.1 + topotécan 0,75 mg/m²x3J q21
Survie (mois)	n = 146	n = 147
Médiane (IC 95%)	6,5 (5,8 – 8,8)	9,4 (7,9 – 11,9)
HR (IC 95%)	0,76 (0,59 -0,98)
Log-rank p	0,033

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable
	cisplatine	topotécan/cisplatine
Survie (mois)	n = 46	n = 44
Médiane (IC 95%)	8,8 (6,4 - 11,5)	15,7 (11,9 - 17,7)
HR (IC 95%)	0,51 (0,31 à 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable
	cisplatine	topotécan/cisplatine
Survie (mois)	n = 72	n = 69
Médiane (IC 95%)	5,9 (4,7 - 8,8)	7,9 (5,5 - 10,9)
HR (IC 95%)	0,85 (0,59 à 1,21)

Chez les patientes (n=39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC 95% : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95% : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un HR de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n=102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95% : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95% : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Pédiatrie
Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la tolérance sont disponibles.
Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante six patients (43%) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1%); soixante cinq (60%) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46%) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5% et 34,9%) respectivement. En raison de la myelosuppression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

Gélules :
La tolérance et l’efficacité du topotécan oral n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

Propriétés pharmacocinétiques :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte : de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du topotécan lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études pré-cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre cellules sanguines et plasma assez homogène.
L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du topotécan a été l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.
La métabolisation représente moins de 10% de l’élimination du topotécan. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fécès. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10%, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l’urine.
La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76% de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51% sont éliminés sous forme de topotécan total et 3% sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18% alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7%. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7% (intervalle entre 4 et 9%) de l’ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’urine et les fécès. Moins de 2% du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N-déméthyltopotécan sont retrouvés au niveau de l’urine.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/h/m² versus 21,3 L/h/m² [n = 9]) (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).
La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.
La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).

Pédiatrie
La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d’une tumeur solide ou d’une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

Gélules :
La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m²/jour et 4 mg/m²/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l’homme est d’environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heures, et diminuent de manière bi-exponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d’environ 3,0 à 6,0 heures. L’imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du topotécan lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.
La voie principale de clairance du topotécan est l’hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l’hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces. La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien retrouvées représente 41 à 76 % de la dose de topotécan administrée par voie orale. Approximativement 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyltopotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-démethylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l’ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. In vitro, le topotécan n’a pas inhibé chez l’homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques ( la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Après la co-administration de l’inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d’elacridar (GF120918), à 100 à 1 000 mg avec du topotécan oral, l’AUC0-∞ du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d’environ 2,5 fois (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction, pour conseil).
L’administration de cyclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (Pgp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l’enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l’ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan totale respectivement d’environ 2,0 et 2,5 fois (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

La mesure de l’imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun alors que le t_max était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total). La pharmacocinétique du topotécan oral n’a pas été étudiée chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique (cf. Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d’HYCAMTIN gélule de manière cliniquement pertinente. Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer un effet de la race sur la pharmacocinétique du topotécan oral.

Données de sécurité précliniques :

Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité mâle ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES :

Incompatibilités :

Aucune incompatibilité connue.

Durée de conservation :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion : Flacons : 3 ans.
Solutions reconstituées et diluées : Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution car il ne contient aucun agent conservateur antibactérien. Si la reconstitution et la dilution sont pratiquées dans des conditions d'asepsie stricte (par exemple sous hotte à flux laminaire) le produit peut être utilisé (perfusion comprise) dans les 12 heures à température ambiante, ou dans les 24 heures s'il est stocké à une température comprise entre 2 et 8°C après la pr emière ponction dans le flacon.

Gélules :
3 ans

Précautions particulières de conservation :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

Gélules :
Conserver au froid (entre 2°C et 8°C).
Conserver les plaquettes thermoformées dans leur emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.
Ne pas congeler.

Nature et contenu de l’emballage extérieur :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Hycamtin 4 mg est disponible en flacon de 17 ml en verre type I avec bouchon en caoutchouc de butyle de couleur grise de 20 mm, scellé par une capsule aluminium de 20 mm recouverte par une capsule de plastique déchirable.
Hycamtin 4 mg est disponible en boîte de 1 flacon.

Gélules :
Chlorure de polyvinyle blanc / blister scellé avec du polychlorotrifluoroéthylène avec une couche d’aluminium.
Chaque plaquette contient 10 gélules.

Précautions particulières d’élimination :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :

Les flacons d’ HYCAMTIN 4 mg doivent être reconstitués avec 4 ml d'eau pour préparations injectables.
La solution reconstituée, limpide est de couleur jaune à jaune vert et contient 1 mg de topotécan par ml
Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 0,9 % m/V ou une solution pour perfusion intraveineuse de glucose 5 % m/V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :

formation du personnel pour la reconstitution de la solution,
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,
lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,
tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée. Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d'eau et lavage à grande eau,
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

Gélules :

Les gélules d’HYCAMTIN ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRÉSENTATION ET NUMÉRO D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :

Flacon de 4 mg : AMM : EU/1/96/027/003 -CIP : 560 545-2 ou 34009 560 545 2 7(1997) -Boîte de 1
flacon de 17 ml (verre).
Mis sur le marché en 1997.

Gélules :

Hycamtin 0,25 mg, gélules -AMM : EU/1/96/027/006 ; CIP : 384 876-5 ou 34009 384 876 5 7- Plaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Alu) -Boîte de 10 gélules. Mis sur le marché en 2008. Prix : 213,90 €
Hycamtin 1 mg, gélules -AMM : EU/1/96/027/007 ; CIP : 384 877-1 ou 34009 384 877 1 8 - Plaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Alu) -Boîte de 10 gélules. Mis sur le marché en 2008. Prix : 796,78 €

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE :

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :

Agréé pour les collectivités.
Spécialité inscrite sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100%.
Spécialité inscrite sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A.

Gélules :

Remboursable Sécurité Sociale à 100% et agréé aux collectivités

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ :

SmithKline Beecham plc
980 Great West Road
Brentford, Middlesex
TW8 9 GS, Royaume-Uni

DATE DE RÉVISION :

Décembre 2008

Version HYCA01C2_08