REQUIP 0,25mg – 0,50mg – 1mg – 2mg – 5mg - Ropinirole

COMPOSITION :

Chlorhydrate de ropinirole en quantité correspondant à :

0,25 mg de ropinirole base (REQUIP 0,25 mg),
0,50 mg de ropinirole base (REQUIP 0,50 mg),
1 mg de ropinirole base (REQUIP 1 mg),
2 mg de ropinirole base (REQUIP 2 mg),
5 mg de ropinirole base (REQUIP 5 mg).

Excipients :

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium,

Pelliculage :
REQUIP 0,25 mg : blanc (dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80 (E 433))
REQUIP 0,50 mg : jaune (dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), laque aluminique d’indigotine (E 132))
REQUIP 1 mg : vert (dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172), laque aluminique d’indigotine (E 132))
REQUIP 2 mg : rose (dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172))
REQUIP 5 mg : bleu (dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, laque aluminique d'indigotine (E 132), polysorbate 80 (E 433)

FORMES PHARMACEUTIQUES :

Comprimés pelliculés, de forme pentagonale pour voie orale.
REQUIP 0,25 mg : comprimé blanc avec une gravure « SB » sur un côté et une gravure « 4890 » sur l’autre.
REQUIP 0,50 mg : comprimé jaune avec une gravure « SB » sur un côté et une gravure « 4891 » sur l’autre.
REQUIP 1 mg : comprimé vert avec une gravure « SB » sur un côté et une gravure « 4892 » sur l’autre.
REQUIP 2 mg : comprimé rose avec une gravure « SB » sur un côté et une gravure « 4893 » sur l’autre.
REQUIP 5 mg : comprimé bleu avec une gravure « SB » sur un côté et une gravure « 4894 » sur l’autre.

DONNÉES CLINIQUES :

Indications thérapeutiques :

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

traitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la dopathérapie,
association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type "fin de dose" ou effets "on-off").

Posologie et mode d'administration :

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
REQUIP doit être administré en trois prises, de préférence au cours des repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Instauration du traitement :

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jour pendant la première semaine. La dose est ensuite augmentée de 0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :

Semaine	1	2	3	4
Dose de ropinirole par prise (mg)	0,25	0,5	0,75	1
Dose de ropinirole quotidienne totale (mg)	0,75	1,5	2,25	3

Poursuite du traitement :

Après la phase d'instauration, la dose de ropinirole peut être augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour (soit 1,5 à 3 mg/jour).
Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses allant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlés après la phase d’instauration décrite ci-dessus, la dose de ropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour. Des doses quotidiennes supérieures à 24 mg n'ont pas été étudiées.
Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma d’instauration de traitement décrit plus haut.
Lorsque REQUIP est administré en association à la lévodopa, il est possible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d’environ 20% chez les patents recevant du REQUIP en association.
Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.
Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, s'il est nécessaire, l'arrêt du traitement par le ropinirole doit se faire progressivement en réduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine.

Enfants et adolescents :

REQUIP n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données de tolérance et d’efficacité.

Sujets âgés :

Une diminution de la clairance du ropinirole étant observée après 65 ans, les augmentations de dose seront plus progressives, modulées en fonction de la réponse symptomatique.

Insuffisants rénaux :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance du ropinirole n'ayant été observée chez ces patients.

Coût pour un comprimé : 0,17 € (dosé à 0,25 mg -boîte de 126 comprimés) -0,22 € (dosé à 0,25 mg -boîte de 21 comprimés) -0,33 € (dosé à 0,5 mg) -0,50 € (dosé à 1 mg) -0,78 € (dosé à 2 mg) 1,57 € (dosé à 5 mg).

Contre-indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
Insuffisance hépatique.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi :

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d’être prudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation des machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeurs ou ayant des antécédents ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.

Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique et l’hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques y compris le ropinirole, principalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces troubles ont été rapportés spécialement à doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement. Dans quelques cas, d’autres facteurs étaient présents tels que des antécédents de comportements compulsifs (cf. Effets indésirables).

En raison du risque d’hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier lors de l’instauration du traitement, chez les patients présentant une affection cardiovasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions :

Il n’existe pas d’interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de l’un ou l’autre de ces médicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité du ropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique (menée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avec du ropinirole à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l’aire sous la courbe du ropinirole, respectivement de 60 et 84 %, avec un risque potentiel d’effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l’énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d’interaction pharmacocinétique menée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2), n’a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Grossesse et allaitement :

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente ne l’emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine, doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemple l’utilisation des machines), jusqu’à la disparition de ces effets (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Effets indésirables :

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessous par système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effets indésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas de monothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10000, < 1/1000), très rares (< 1/10000), inconnus (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables fréquents et peu fréquents sont généralement déterminés par les données de tolérance issues des essais cliniques et rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les effets indésirables rares et très rares sont généralement déterminés en fonction des données post-marketing et se réfèrent à la fréquence rapportée plutôt qu’à la fréquence réelle.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles psychiatriques :
Fréquents : hallucinations.
Peu fréquents : réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions,
paranoïa.
Des troubles du contrôle des impulsions (incluant jeu pathologique et hypersexualité) et une
augmentation de la libido ont été rapportés après mise sur le marché (cf Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi).
Utilisation en association à la lévodopa :
Fréquents : confusion.
Troubles du système nerveux :
Très fréquents : somnolence.
Fréquents : sensations vertigineuses et vertiges.
Peu fréquents : accès de sommeil d’apparition soudaine, somnolence diurne excessive. Somnolence
pouvant être associée peu fréquemment avec une somnolence diurne excessive et des accès de
sommeil d’apparition soudaine.
Utilisation en monothérapie :
Très fréquents : syncope.
Utilisation en association à la lévodopa :
Très fréquents : dyskinésie.
Troubles vasculaires :
Peu fréquents : hypotension orthostatique, hypotension, rarement sévères.
Troubles gastro-intestinaux :
Très fréquents : nausées. Fréquents : pyrosis.
Utilisation en monothérapie :
Fréquents : vomissements, douleurs abdominales.
Troubles hépato-biliaires :
Inconnu : réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques.
Troubles généraux :
Utilisation en monothérapie :
Fréquents : œdème des membres inférieurs.

Surdosage :

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :

Propriétés pharmacodynamiques :

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC : N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.
Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.

Propriétés pharmacocinétiques :

Absorption :
L'absorption orale du ropinirole est rapide. La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36% 57 %) et la Cmax est obtenue en moyenne 1,5 heure après l'administration.

Distribution :
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 à 40%).
En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (en moyenne 6,7l/kg, écarts : 3,4 – 19,5 l/kg) et sa demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 6 heures (écarts : 3,4 – 10,2 h) avec une clairance apparente de 58,7 l/h (écarts : 18,5 – 132 l/h).

Métabolisme :
Le ropinirole est principalement métabolisé par voie oxydative par le cytochrome P450, isoenzyme CYP1A2. Le ropinirole est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme de métabolites. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux de la fonction dopaminergique.

Elimination :
Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée mais d’une façon générale, l’exposition systémique au ropinirole (Cmax et Aire Sous la Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique, en administration unique.

Données de sécurité précliniques :

Toxicité sur la reproduction
L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (approximativement équivalente à l’AUC à la dose maximale chez l’humain), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 2 fois l’AUC à la dose maximale chez l’humain) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 3 fois l’AUC à la dose maximale chez l’humain). Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 2,5 fois l’AUC à la dose maximale chez l’homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.

Toxicologie
Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude au long cours et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), et a été probablement liée à une surexposition à la lumière.

Génotoxicité
Les tests habituels in vitro et in vivo pratiqués n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Pouvoir carcinogène
Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris.

Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES :

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C .

PRÉSENTATIONS ET NUMÉROS D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE :

AMM n°341 383-7 ou 34009 341 383 7 9(1996). 21 comp rimés blancs à 0,25 mg : 4,57 €.
AMM n°341 388-9 ou 34009 341 388 9 8(1996). 21 comp rimés jaunes à 0,50 mg : 6,83 €.
AMM n°341 390-3 ou 34009 341 390 3 1(1996). 21 comp rimés verts à 1 mg : 10,51 €.
AMM n°341 393-2 ou 34009 341 393 2 1(1996). 21 comp rimés roses à 2 mg : 16,44 €.
AMM n°341 395-5 ou 34009 341 395 5 0(1996). 21 comp rimés bleus à 5 mg : 33,03 €.
AMM n°341 386-6 ou 34009 341 386 6 9(1996). 126 com primés blancs à 0,25 mg : 21,15 €.
Remboursés Sécurité Sociale à 65%. Agréés collectivités. Mis sur le marché en 1997.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE :

LISTE I.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ :

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles – 78163 Marly-le-Roi Cedex – Tél. : 01.39.17.80.00
Information Médicale : Tél. : 01.39.17.84.44 -Fax : 01.39.17.84.45

DATE D’APPROBATION / RÉVISION :

Octobre 2008
Version n°REQU1C2_08