MENTIONS LÉGALES COMPLÈTES

 

ROTARIX^®,

Poudre et solvant pour suspension buvable,

Vaccin à rotavirus (vivant).

 

 

COMPOSITION :

Après reconstitution, 1 dose (1 ml) contient :
Rotavirus humain, souche RIX4414 (vivante atténuée)* : ≥10^6.0 DICC₅₀.
* Produite sur cellules Vero.

Excipients : Poudre : saccharose (9 mg), dextran, sorbitol (13,5 mg), acides aminés, milieu Eagle modifié de Dulbecco (DMEM) ; Solvant : carbonate de calcium, gomme xanthane, eau stérile.

FORME PHARMACEUTIQUE :

Poudre et solvant pour suspension buvable.
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide trouble avec un surnageant incolore et un dépôt blanc sédimentant lentement.

DONNÉES CLINIQUES :

 

Indication thérapeutique :

Rotarix® est indiqué dans l’immunisation active des nourrissons à partir de l’âge de 6 semaines pour la prévention des gastro-entérites dues à une infection à rotavirus (voir «Posologie et Mode d’administration»).

Dans les essais cliniques, l’efficacité a été démontrée contre les gastro-entérites dues à des rotavirus de sérotypes G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8] (voir «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacodynamiques»).

L’utilisation de Rotarix® doit se baser sur les recommandations officielles.

 

 

Posologie et mode d'administration :

Posologie :

Le schéma de vaccination comporte 2 doses. La première dose peut être administrée à partir de l’âge de 6 semaines. L’intervalle entre les doses doit être au moins de 4 semaines. Le schéma de vaccination doit préférentiellement être administré avant l’âge de 16 semaines, et doit être terminé avant l’âge de 24 semaines.

 

Dans les essais cliniques, le vaccin a rarement été craché ou régurgité et, dans ces circonstances, une dose de remplacement n’a pas été administrée. Cependant, dans l’éventualité rare où un nourrisson recrache ou régurgite la majeure partie de la dose administrée de vaccin, une dose unique de remplacement peut être donnée lors de la même consultation.

 

Il est recommandé aux nourrissons qui ont reçu une première dose de Rotarix® de terminer le schéma de vaccination en 2 doses avec Rotarix®. Il n’y a aucune donnée de tolérance, d’immunogénicité ou d’efficacité quand Rotarix® est administré comme 1ère dose et un autre vaccin à rotavirus comme seconde dose ou vice-versa.

Méthode d’administration :

Rotarix® doit être administré uniquement par voie orale.
ROTARIX® NE DOIT JAMAIS ÊTRE INJECTÉ.

 

 

Contre-indications :

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Hypersensibilité suite à une précédente administration de vaccins à rotavirus.
• Antécédents d’invagination intestinale.
• Sujets ayant une malformation congénitale non opérée du tractus gastro-intestinal pouvant prédisposer à une invagination intestinale.
• Nourrissons ayant une immunodéficience connue ou suspectée. Une infection asymptomatique par le VIH ne devrait pas affecter la tolérance ou l’efficacité de Rotarix®. Cependant, en l’absence de données suffisantes, l’administration de Rotarix® à des nourrissons ayant une infection asymptomatique par le VIH n’est pas recommandée.
• L’administration de Rotarix® doit être différée chez les sujets ayant une maladie fébrile sévère aiguë. La présence d’une infection bénigne n’est pas une contre-indication à la vaccination.
• L’administration de Rotarix® doit être différée chez les sujets présentant une diarrhée ou des vomissements.

 

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi :

• La vaccination doit être précédée d’une recherche des antécédents médicaux notamment concernant les contre-indications et d’un examen clinique.
• Il n’y a aucune donnée de tolérance et d’efficacité de Rotarix® chez les nourrissons ayant une pathologie gastro-intestinale ou un retard de croissance. L’administration de Rotarix® peut être considérée avec prudence chez ces nourrissons quand, selon l’avis du médecin, le fait de différer la vaccination entraîne un risque plus grand.
• L’excrétion du virus vaccinal dans les selles est connue pour survenir après vaccination avec un pic d’excrétion vers le 7ème jour. Les particules antigéniques virales détectées par ELISA ont été retrouvées dans 50 % des selles après la 1ère dose et dans 4% des selles après la seconde dose. Quand la présence de souche vaccinale vivante a été recherchée dans les selles, seules 17 % des selles étaient positives.
• Des cas de transmission de ces virus vaccinaux excrétés ont été observés chez des sujets contacts sans symptôme clinique associé.
• Rotarix® doit être administré avec prudence chez les personnes en contact proche avec des patients immunodéprimés, tels que des patients atteints d’affections malignes ou des patients sous traitement immunosuppresseur.
• Les personnes en contact avec des sujets récemment vaccinés doivent observer des règles d’hygiène personnelle (tel que se laver les mains après avoir changé les couches du nourrisson).
• Des données limitées chez 140 nourrissons prématurés indiquent que Rotarix® peut être administré à des nourrissons prématurés, cependant une réponse immunitaire moins élevée peut être observée et le niveau de protection clinique reste inconnu.
• Le risque potentiel d'apnée avec nécessité de surveillance respiratoire pendant 48-72 heures doit être soigneusement pris en compte lors de l'administration des deux doses vaccinales chez les grands prématurés (nés à 28 semaines de grossesse ou moins) et particulièrement chez ceux ayant des antécédents d'immaturité respiratoire. En raison du bénéfice élevé de la vaccination chez ces nourrissons, l'administration ne doit pas être suspendue ou reportée.
• Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés (voir «Propriétés pharmacodynamiques»).
• Dans les essais cliniques, l’efficacité a été démontrée contre les gastro-entérites à rotavirus de types G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8]. L’étendue de la protection que Rotarix® pourrait conférer contre d’autres sérotypes n’est pas connue. Les données d’efficacité sont issues d’études cliniques réalisées en Europe et en Amérique Centrale et du Sud (voir «Propriétés pharmacodynamiques»).
• Rotarix® ne protège pas contre les gastro-entérites dues à des pathogènes autres que les rotavirus.
• Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Rotarix® en prophylaxie post-exposition. -
• ROTARIX® NE DOIT JAMAIS ÊTRE INJECTÉ.

Le vaccin contient du saccharose et du sorbitol en tant qu’excipients. Les sujets qui ont de rares problèmes héréditaires d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas recevoir ce vaccin.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction :

Rotarix® peut être administré simultanément avec l’un des vaccins monovalents ou combinés suivants [incluant les vaccins hexavalents (DTCa-HepB-IPV/Hib)] : vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche à germes entiers (DTCe), vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire (DTCa), vaccin Haemophilus influenzae de type b (Hib), vaccin poliomyélitique inactivé (IPV), vaccin hépatite B (HepB), vaccin conjugué pneumococcique et vaccin conjugué méningococcique du groupe C. Les études cliniques ont montré que les réponses immunitaires et les profils de tolérance des vaccins administrés n’étaient pas modifiés.
L’administration concomitante de Rotarix® et du vaccin poliomyélitique oral (VPO) n’affecte pas la réponse immunitaire aux antigènes poliomyélitiques. Bien que l’administration concomitante du vaccin poliomyélitique oral puisse faiblement réduire la réponse immunitaire au vaccin rotavirus, un essai clinique impliquant plus de 4200 sujets ayant reçu de façon concomitante Rotarix et le VPO a montré que la protection clinique contre les gastro-entérites à rotavirus sévères était conservée.
Il n’y a aucune restriction concernant la consommation de nourriture ou de liquide, y compris le lait maternel, que ce soit avant ou après la vaccination.

 

Grossesse et allaitement :

Rotarix® n’étant pas destiné à l’adulte, les données concernant l’utilisation du vaccin chez la femme pendant la grossesse ou l’allaitement et les études de reproduction chez l’animal ne sont pas disponibles.
D’après les données issues des essais cliniques, l’allaitement ne réduit pas la protection contre les gastro-entérites à rotavirus, conférée par Rotarix®. Ainsi, l’allaitement peut être poursuivi pendant le schéma de vaccination.

 

Effets indésirables :

Essais cliniques :

Au cours des 11 études cliniques versus placebo, environ 77 800 doses de Rotarix® ont été administrées à environ 40 200 nourrissons.
Dans 2 essais cliniques (Finlande), Rotarix® a été administré seul (l’administration des vaccins pédiatriques usuels était décalée). L’incidence des diarrhées, vomissements, perte d’appétit, fièvre et irritabilité n’était pas différente dans le groupe recevant Rotarix® comparé au groupe placebo. Aucune augmentation de l’incidence ou de la sévérité de ces réactions n’a été observée après la seconde dose.
Dans les 9 autres essais cliniques (Europe, Canada, Etats-Unis, Amérique latine, Singapour, Afrique du Sud), Rotarix® était administré simultanément aux vaccins pédiatriques usuels (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction). Le profil de tolérance observé chez ces sujets était similaire à celui observé chez les sujets recevant les mêmes vaccins pédiatriques avec le placebo.

Les réactions indésirables suivantes sont listées par classe-organe et fréquence.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent : ≥ 10 %, Fréquent : ≥ 1 % et < 10 %, Peu fréquent : ≥ 0,1 % et < 1 %, Rare : ≥ 0,01 % et < 0,1 %.

Affections du système nerveux :
Peu fréquent : somnolence.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Rares : enrouement, rhinorrhée.

Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : perte d’appétit,
Fréquents : diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence, régurgitation alimentaire,
Peu fréquent : constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rares : dermatite, éruption cutanée.

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Rare : crampe musculaire.

 

Infections et infestations :
Rare : infection des voies respiratoires supérieures.

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquents : fièvre, fatigue.

 

Affections psychiatriques :

Très fréquent : irritabilité.
Peu fréquents : troubles du sommeil, pleurs.

 

Le risque d’invagination intestinale a été évalué dans une large étude clinique de tolérance, conduite en Amérique Latine et en Finlande, dans laquelle 63 225 sujets étaient inclus. Cet essai ne montrait aucune augmentation du risque d’invaginations intestinales dans le groupe Rotarix® par rapport au groupe placebo tel qu’indiqué dans le tableau ci-dessous.

 

IC : intervalle de confiance

 

Surveillance post-commercialisation :

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Apnée chez les grands prématurés (nés à 28 semaines de grossesse ou moins) (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

 

 

Surdosage :

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :

 

Propriétés pharmacodynamiques :

Classe pharmaco thérapeutique: vaccins contre les diarrhées à rotavirus, code ATC: J07BH01.

 

Efficacité protectrice

Des études cliniques ont été conduites en Europe et en Amérique Latine pour évaluer l’efficacité protectrice de Rotarix^® contre toutes les gastro-entérites et les gastro-entérites sévères à rotavirus.

Une étude clinique réalisée en Europe a évalué Rotarix^® administré selon différents schémas d’administration européens (2,3 mois ; 2,4 mois ; 3,4 mois ; 3,5 mois) chez 4 000 sujets. La sévérité de la gastro-entérite était définie selon l’échelle à 20 points de Vesikari qui évalue le tableau clinique complet de la gastro-entérite à rotavirus en tenant compte de la sévérité et de la durée de la diarrhée et des vomissements, la sévérité de la fièvre et de la déshydratation ainsi que la nécessité de recourir à un traitement.

Après 2 doses de Rotarix®, l’efficacité protectrice du vaccin observée au cours des 1^ère et 2^ème années de vie est présentée dans le tableau suivant :

	1ère année de vie Rotarix N=2572; Placebo N=1302 (§)		2ème année de vie Rotarix N=2554; Placebo N=1294 (§)
Efficacité du vaccin (%) contre les gastro-entérites à rotavirus de tout grade et les gastro-entérites à rotavirus sévères [ IC 95% ]
Type	Tout grade	Sévère†	Tout grade	Sévère†
G1P[8]	95,6* [87,9;98,8]	96,4* [85,7;99,6]	82,7* [67,8;91,3]	96,5* [86,2;99,6]
G2P[4]	62,0 [<0,0;94,4]	74,7 [<0,0;99,6]	57,1* [<0,0;82,6]	89,9* [9,4;99,8]
G3P[8]	89,9* [9,5;99,8]	100* [44,8;100]	79,7* [<0,0;98,1]	83,1 [<0,0;99,7]
G4P[8]	88,3* [57,5;97,9]	100* [64,9;100]	69,6 [<0,0;95,3]	87,3* [<0,0;99,7]
G9P[8]	75,6* [51,1;88,5]	94,7* [77,9;99,4]	70,5* [50,7;82,8]	76,8* [50,8;89,7]
Souches contenant le génotype P[8]	88,2* [80,8;93,0]	96,5* [90,6;99,1]	75,7* [65,0;83,4]	87,5* [77,8;93,4]
Souches de rotavirus circulantes	87,1* [79,6;92,1]	95,8* [89,6;98,7]	71,9* [61,2;79,8]	85,6* [75,8;91,9]
Efficacité du vaccin (%) contre les gastro-entérites à rotavirus nécessitant une prise en charge médicale [ IC 95% ]
Souches de rotavirus circulantes	91,8* [84;96,3]		76,2* [63,0;85,0]
Efficacité du vaccin (%) contre les hospitalisations causées par une gastro-entérite à rotavirus [ IC 95% ]
Souches de rotavirus circulantes	100* [81,8;100]		92,2* [65,6;99,1]

^† Gastro-entérite sévère définie par un score ³11 sur l’échelle de Vesikari.
(§) Cohorte per protocole pour l’efficacité.
* Statistiquement significatif (p < 0,05).

 

L’efficacité du vaccin durant la première année de vie a progressivement augmenté avec la sévérité de la maladie, en atteignant 100% (IC 95%: 84,7;100) pour les scores de Vesikari ≥ 17.

 

Une étude clinique conduite en Amérique Latine a évalué Rotarix^® chez plus de 20 000 sujets. La sévérité des gastro-entérites était définie selon les critères OMS. L’efficacité protectrice du vaccin contre les gastro-entérites sévères à rotavirus nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement par réhydratation dans une structure médicale et l’efficacité spécifique du vaccin par sérotype après 2 doses de Rotarix® sont présentés dans le tableau ci-dessous :

 

Sérotype	Gastro-entérite sévère à rotavirus (1ère année de vie) Rotarix N=9009 ; Placebo N=8858 (§)	Gastro-entérite sévère à rotavirus (2ème année de vie) Rotarix N=7175 ; Placebo N=7062 (§)
	Efficacité (%) [IC 95%]	Efficacité (%) [IC 95%]
Toute gastro-entérite à rotavirus	84,7* [71,7 ; 92,4]	79,0* [66,4 ; 87,4]
G1P[8]	91,8* [74,1 ; 98,4]	72,4* [34,5 ; 89,9]
G3P[8]	87,7* [8,3 ; 99,7]	71,9 [<0,0 ; 97,1]
G4P[8]	50,8# [<0,0 ; 99,2]	63,1* [0,7 ; 88,2]
G9P[8]	90,6* [61,7 ; 98,9]	87,7* [72,9 ; 95,3]
Souches contenant le génotype P[8]	90,9* [79,2 ; 96,8]	79 ,5* [67,0 ; 87,9]

(§) Cohorte per protocole pour l’efficacité. *Statistiquement significatif (p < 0,05). # Le nombre de cas sur lequel repose l’estimation de l’efficacité contre le sérotype G4P[8] était faible (1 cas dans le groupe Rotarix^® et 2 cas dans le groupe placebo).

Une analyse poolée de 5 études d’efficacité* a estimé à 71,4 % (IC 95 % : 20,1 ; 91,1) l’efficacité contre les gastro-entérites sévères à rotavirus (score Vesikari ^³ 11) dues au rotavirus de type G2P[4] pendant la 1ère année de vie.

*Dans ces études, l’efficacité estimée et les intervalles de confiance étaient respectivement : 100 % (IC 95 % : -1858,0 ; 100), 100 % (IC 95 % : 21,1 ; 100), 45,4 % (IC 95 % : -81,5 ; 86,6) et 74,7 % (IC 95 % : -386,2 ; 99,6). Aucune estimation n’était disponible dans la dernière étude.

Réponse immunitaire :

Le mécanisme immunologique selon lequel Rotarix® protège contre les gastro-entérites à rotavirus n’est pas complètement connu. La relation entre les réponses en anticorps après vaccination contre le rotavirus et la protection conte les gastro-entérites à rotavirus n’a pas été établie.

 

Le tableau suivant montre le pourcentage de sujets ayant un taux sérique en anticorps IgA anti-rotavirus ≥ 20 UI/ml (par ELISA) 1 à 2 mois après la seconde dose de vaccin ou placebo, dans les différentes études.

Schéma	Etudes conduites en	Vaccin		Placebo
		N	% ≥ 20 UI/ml [IC 95 %]	N	% ≥ 20 UI/ml [IC 95 %]
2, 3 mois	France, Allemagne	239	82,8 [77,5 ; 87,4]	127	8,7 [4,4 ; 15,0]
2, 4 mois	Espagne	186	85,5 [79,6 ; 90,2]	89	12,4 [6,3 ; 21,0]
3, 5 mois	Finlande Italie	180	94,4 [90,0 ; 97,3]	114	3,5 [1,0 ; 8,7]
3, 4 mois	République tchèque	182	84,6 [78,5 ; 89,5]	90	2,2 [0,3 ; 7,8]
2, 3 à 4 mois	Amérique latine, 11 pays	393	77,9 [73,8 ; 81,6]	341	15,1 [11,7 ; 19 ,0]

 

 

Propriétés pharmacocinétiques :

L’évaluation des propriétés pharmacocinétiques n’est pas requise pour les vaccins.

 

Données de sécurité précliniques :

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES :

 

Incompatibilités :

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

 

 

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution : Après la reconstitution, le vaccin doit être administré immédiatement.

Cependant des données expérimentales ont montré que le vaccin reconstitué est stable quand il est conservé pendant 24 heures à température ambiante (18-25°C). Ces données ne sont pas des recommandations de conservation.

 

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
En cas de conservation temporaire de la poudre et du solvant en dehors du réfrigérateur, les données expérimentales ont montré que la poudre, ainsi que le solvant sont stables quand ils sont conservés pendant 1 semaine à une température allant jusqu’à 37°C. Ces données ne sont pas des recommandations de conservation.
Pour connaître les conditions de stabilité du médicament reconstitué, voir «Durée de conservation».

 

 

Précautions particulières d’élimination et manipulation :

Un dépôt blanc et un surnageant limpide sont observés lors de la conservation de l’applicateur pour administration orale contenant le solvant. Le solvant doit être inspecté visuellement avant et après avoir été agité pour détecter la présence de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique avant la reconstitution.
Le vaccin reconstitué est légèrement plus trouble que le solvant et a un aspect blanc-laiteux.
Le vaccin reconstitué doit également être inspecté visuellement pour détecter la présence de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique avant administration. En cas de non-conformité, jeter le vaccin. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 

 

Instructions pour la reconstitution et l’administration du vaccin :

1. Retirer le bouchon plastique du récipient en verre contenant la poudre.

2. Connecter l’adaptateur de transfert sur le récipient en verre en le poussant vers le bas jusqu’à ce que l’adaptateur de transfert soit placé correctement et de façon sûre.

3. Agiter vigoureusement l’applicateur pour administration orale contenant le solvant. La suspension agitée apparaîtra comme un liquide trouble avec un dépôt blanc sédimentant lentement.

4. Retirer le capuchon protecteur de l’applicateur pour administration orale.

5. Connecter l’applicateur pour administration orale sur l’adaptateur de transfert en le poussant fermement sur le dispositif.

6. Injecter le contenu de l’applicateur pour administration orale dans le récipient en verre contenant la poudre.

7. Avec l’applicateur pour administration orale encore attaché, secouer le récipient en verre et examiner-le jusqu’à obtenir une suspension complète de la poudre. Le vaccin reconstitué apparaîtra plus trouble que le solvant seul. Cette apparence est normale.

8. Récupérer la totalité du mélange avec l’applicateur pour administration orale.

9. Retirer l’applicateur pour administration orale de l’adaptateur de transfert.

10. Le vaccin est destiné à une administration orale uniquement. L’enfant doit être assis en position inclinée. Administrer oralement tout le contenu de l’applicateur pour administration orale (en administrant le contenu complet de l’applicateur pour administration orale à l’intérieur de la joue).

11.Ne pas injecter.

 

Si le vaccin reconstitué doit être conservé temporairement avant l’administration, replacez le capuchon protecteur sur l’applicateur pour administration orale. L’applicateur pour administration orale contenant le vaccin reconstitué doit être agitée à nouveau juste avant l’administration orale.
Ne pas injecter.

 

PRÉSENTATION ET NUMÉRO D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE :

 

AMM : EU/1/05/330/001, code CIP : 372 325-9 : poudre et solvant pour suspension buvable – vaccin rotavirus, vivant – poudre : 1 dose de poudre en récipient en verre (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc butyle) ,1 ml de solvant en applicateur pour administration orale (verre de type I) avec un bouchon-piston et un capuchon protecteur (caoutchouc butyle), 1 adaptateur de transfert pour la reconstitution.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE :

 

Liste I.

Non remboursé à la date 1er octobre 2008 (demande d’admission à l’étude).

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ :

 

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. - Rue de l’Institut, 89 - 1330 – RIXENSART – Belgique.

REPRÉSENTANT LOCAL :

 

Laboratoire GlaxoSmithKline. 100, route de Versailles – 78163 Marly-le-Roi Cedex – Tél. : 01.39.17.80.00. Information Médicale : Tél. : 01.39.17.84.44 - Fax : 01.39.17.84.45.

DATE D’APPROBATION / RÉVISION :

 

Septembre 2008.
Version n° ROTAC2_08.