MENTIONS LÉGALES COMPLÈTES

 

TELZIR^® 700mg, comprimés pelliculés

TELZIR^® 50 mg/ml, suspension buvable

fosamprénavir

 

 

COMPOSITION :

 

Comprimé pelliculé :

Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à environ 600 mg d’amprénavir).

Excipients :

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol, oxyde de fer rouge (E172).

Suspension buvable :

Chaque ml de la suspension buvable contient 50 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à environ 43 mg d’amprénavir).
Excipients : hypromellose, sucralose, propylène glycol, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, arôme artificiel de chewing-gum au raisin, arôme naturel menthe, eau purifiée.

 

 

FORMES PHARMACEUTIQUES :

 

Comprimé pelliculé de couleur rose, de forme oblongue, biconvexe, gravé “GXLL7” sur une face.
Suspension buvable de couleur blanc à blanc cassé.

DONNÉES CLINIQUES :

 

Indications thérapeutiques :

Telzir® associé à de faibles doses de ritonavir et à d’autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de Type 1 (VIH-1).

 

Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir® associé à de faibles doses de ritonavir n’a pas été aussi efficace que l'association lopinavir/ritonavir. Aucune étude comparative n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.

 

L'utilisation de Telzir® associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement prétraités.

 

Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir® devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

 

 

Posologie et mode d’administration :

Telzir® ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à toute initiation de traitement par Telzir®.

 

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

 

Telzir® (fosamprénavir) est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant de l'amprénavir.

 

Tous les patients devront être informés de l’importance de bien respecter le schéma posologique recommandé.

 

Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir® et de ritonavir décrites ci-dessous sont dépassées (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Telzir® est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 700 mg, et sous forme de suspension buvable pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimés.

 

 

Comprimés et suspension buvable :

Adultes (âgés de 18 ans et plus) :

Chez les patients n'ayant jamais été traités par antirétroviraux et chez les patients prétraités, la posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, et à d’autres antirétroviraux (cf. Propriétés pharmacodynamiques).
CTJ : 13,59 € à 14,56 €.
Dans cette population, la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’estomac vide.

Enfants (âgés de 6 ans à 11 ans) et adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans)

Le schéma posologique de l’adulte (un comprimé de fosamprénavir à 700 mg associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour) peut être prescrit chez l’enfant et l’adolescent si leur poids est d’au moins 39 kg et s’ils peuvent avaler des comprimés entiers. Les capsules de ritonavir à 100 mg peuvent être prescrites chez l’enfant et l’adolescent prenant la suspension buvable de fosamprénavir s’ils pèsent au moins 33 kg et peuvent avaler les capsules entières.

 

Suspension buvable :

Enfants (âgés de 6 ans à 11 ans et pesant au moins 25 kg) et adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans)
Le fosamprénavir sous forme de suspension buvable est recommandé chez l’enfant pour un meilleur ajustement posologique en fonction du poids corporel. Dans cette population, la suspension buvable doit être prise avec de la nourriture afin d'améliorer l'acceptabilité du goût du médicament et l'observance (cf. Propriétés Pharmacocinétiques). Les recommandations pédiatriques relatives à l'administration du fosamprénavir sous forme de suspension buvable sont basées sur le poids corporel.

 

Enfants et adolescents de 25 kg à moins de 39 kg

La dose recommandée est de 18 mg/kg de fosamprénavir suspension buvable deux fois par jour associé au ritonavir solution buvable à 3 mg/kg deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Les doses maximales de fosamprénavir et de ritonavir ne doivent pas excéder les doses recommandées chez l’adulte.
CTJ : 0,374 €/kg

Le schéma posologique de l’adulte par fosamprénavir comprimé (comprimé de fosamprénavir à 700 mg associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour) peut être prescrit chez l’enfant et l’adolescent si leur poids est d’au moins 39 kg et s’ils peuvent avaler des comprimés entiers. Les capsules de ritonavir à 100 mg peuvent être prescrites chez l’enfant et l’adolescent prenant la suspension buvable de fosamprénavir s’ils pèsent au moins 33 kg et peuvent avaler les capsules entières.

Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les enfants de moins de 25 kg.

 

Enfants âgés de moins de 6 ans : L’utilisation de Telzir® associé au ritonavir n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison d’un manque de données concernant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la réponse antivirale (cf. Propriétés Pharmacocinétiques).

 

Sujets âgés (> 65 ans) :

La pharmacocinétique du fosamprénavir n’a pas été étudiée dans cette population de patients (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisant rénal :

Aucune adaptation posologique initiale n’est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisant hépatique :

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir devra être utilisée chez ces patients.

Malgré l'ajustement de la posologie chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée, certains patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir plus élevées que prévu, en raison de la variabilité inter-individuelle (cf. Propriétés Pharmacocinétiques); une surveillance de la sécurité d’emploi est par conséquent requise.

Telzir® en association avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Mode d’administration :

Telzir est administré par voie orale.

Comprimés : Telzir ® (comprimés) associé au ritonavir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Suspension buvable : La suspension buvable doit être prise en dehors des repas, l'estomac vide.
Agitez le flacon pendant 20 secondes avant la première utilisation. Avant toute autre utilisation, agitez le flacon pendant 5 secondes.

 

 

Contre-indications :

Hypersensibilité au fosamprénavir, à l’amprénavir, à l’un des excipients de Telzir® ou au ritonavir.

 

Patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Telzir® ne doit pas être co-administré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfénadine, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction), triazolam administré par voie orale.

 

Telzir® associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple : flécaïnide et propafénone (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

La rifampicine ne doit pas être co-administrée avec Telzir® (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d’un traitement par Telzir®, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique de l’amprénavir (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

 

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi :

Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir®, comme les autres traitements antirétroviraux actuels, n’éradique pas le VIH. La survenue d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible. Les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Telzir® n’ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent être maintenues.

 

Le fosamprénavir contient un radical sulfamide. La possibilité de réaction de sensibilité croisée entre les médicaments de la classe des sulfamides et le fosamprénavir est inconnue. Au cours des études pivotales réalisées avec Telzir® chez les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir, il n’a pas été démontré d’augmentation du risque d’éruptions cutanées chez des patients ayant des antécédents d’allergie aux sulfamides, comparés à ceux qui ne présentaient pas d’allergie aux sulfamides. Par conséquent, Telzir® devra être administré avec prudence chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides.

 

La suspension buvable de Telzir® contient du parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle. Ces deux produits peuvent induire des réactions allergiques chez certaines personnes, cette réaction pouvant être retardée.

 

L’administration concomitante de Telzir® 700 mg deux fois par jour, et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité d’emploi de cette association et n’est donc pas recommandée.

 

Atteinte hépatique :

Telzir® associé au ritonavir devra être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (cf. Posologie et mode d’administration) et est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les Résumés des Caractéristiques de ces médicaments.

 

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l’interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Interactions médicamenteuses :

L'administration concomitante de Telzir® et d'halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

L'administration concomitante de Telzir® et d'inhibiteurs de phosphodiestérase 5 (PDE5) (ex : sildénafil et vardénafil) n'est pas recommandée (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

L'administration concomitante de Telzir® et de simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Une diminution de la posologie de rifabutine d’au moins 75 % est recommandée en cas de co-administration avec Telzir® et ritonavir. Une diminution supplémentaire peut s’avérer nécessaire (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

En raison d'un risque potentiel plus élevé d'augmentations du taux des transaminases hépatiques et de modification des taux hormonaux en cas de co-administration de fosamprénavir, de ritonavir et de contraceptifs oraux, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes de contraception non hormonales (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction ).
Aucune donnée n'est disponible concernant la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec les œstrogènes et/ou les progestatifs utilisés comme traitements hormonaux substitutifs. L'efficacité et la tolérance de ces traitements en cas de co-administration avec le fosamprénavir et le ritonavir n'ont pas été établies.

 

Les agents anti-convulsivants (carbamazépine, phénobarbital) devront être utilisés avec prudence. L'efficacité de Telzir® peut être diminuée du fait d'une diminution des concentrations plasmatiques d'amprénavir chez les patients prenant conjointement ces médicaments (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) en cas de co-administration avec Telzir® (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (ex : désipramine et nortriptyline) en cas de co-administration avec Telzir® (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir® avec la warfarine ou d’autres anti-coagulants oraux (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

L'utilisation concomitante de Telzir®/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Eruptions/réactions cutanées :

La plupart des patients ayant une éruption cutanée légère ou modérée peuvent poursuivre leur traitement par Telzir®. Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut diminuer l’intensité du prurit et accélérer la résolution de l’éruption cutanée. Des réactions cutanées sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées chez moins de 1% des patients inclus dans le programme de développement clinique. Telzir® doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (cf. Effets indésirables).

Patients hémophiles :

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l’administration de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le re-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

 

Hyperglycémie :

Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par des antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, l’hyperglycémie a été sévère et associée, dans certains cas, à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées ayant nécessité parfois, un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.

 

Lipodystrophie :

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages, effectués à jeun, des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf. Effets indésirables).

 

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

 

Ostéonécrose :
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

 

 

 

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction :

Lors de la co-administration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d’interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ritonavir avant d’instaurer un traitement par Telzir® et ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase. De plus, l’amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l’administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d’autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.

 

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

• Associations contre-indiquées (cf. Contre-indications) :
Substrats du CYP3A4 avec index thérapeutique étroit :

Telzir® ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et contenant des substances actives substrats du cytochrome P450-3A4 (CYP3A4). Leur administration concomitante peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces substances actives, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et un risque de survenue d'effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital comme : arythmie cardiaque (ex : amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou vasoconstriction périphérique ou ischémie (ex : ergotamine, dihydroergotamine).

Substrats du CYP2D6 avec index thérapeutique étroit :

Telzir® en association avec le ritonavir ne doit pas être co-administré avec les médicaments contenant des substances actives fortement dépendantes du métabolisme du CYP2D6 et pour lesquels une élévation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent la flécaïnide et la propafénone.

Rifampicine :

La rifampicine diminue les concentrations plasmatiques de l’amprénavir (ASC : Aire Sous la Courbe) d’environ 82 %. D’après les informations recueillies avec les autres inhibiteurs de protéase, la co-administration Telzir® - ritonavir avec la rifampicine pourrait entraîner une diminution importante des concentrations plasmatiques d’amprénavir. Par conséquent, Telzir® associé au ritonavir, ne doit pas être co-administré avec la rifampicine.

 

Millepertuis (Hypericum perforatum) :
L’administration concomitante d'amprénavir et de ritonavir avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d’amprénavir et de ritonavir. Ceci est dû à l’effet inducteur du millepertuis sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec Telzir® et ritonavir. Chez les patients prenant déjà du millepertuis, les taux d’amprénavir et de ritonavir, et si possible la charge virale, devront être vérifiés, et le traitement par le millepertuis arrêté. Les concentrations d’amprénavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister au minimum deux semaines après l’arrêt du millepertuis.

 




• Autres associations :
  Médicaments antirétroviraux :
  Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) :
  Efavirenz : Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée lors de la co-administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec l'éfavirenz (600 mg une fois par jour).
  
  Névirapine :Aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée lors de la co-administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec la névirapine (200 mg deux fois par jour).
  
  Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) :
  L'amprénavir administré sans ritonavir a fait l'objet d'études d'interaction avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine. Sur la base des données issues de ces études et en raison du faible impact attendu du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI, il est peu probable que la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec ces médicaments altère significativement l'imprégnation aux substances actives co-administrées.
  
  Didanosine comprimé à croquer : Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir et de didanosine. Il est peu probable que l'augmentation du pH de l'estomac due à la présence d’un anti-acide dans la composition de la didanosine entraîne des interactions cliniquement significatives. Par conséquent, en cas d'administration concomitante de fosamprénavir et de didanosine, il n'apparaît pas nécessaire de procéder, ni à une administration séparée, ni à un ajustement de posologie de ces médicaments (cf. paragraphe : anti-acides). Aucune interaction significative n'est attendue en cas d'administration de didanosine sous forme de gélule gastro-résistante.
  
  Ténofovir : La co-administration de fosamprénavir/ritonavir et de ténofovir ne peut, à ce stade, faire l'objet de recommandation.
  
  Inhibiteurs de protéase (IP) :
  Lopinavir/ritonavir : La co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir.
  
  Par conséquent, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.
  Aucune étude d'interaction n'a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir/ritonavir avec les inhibiteurs de protéase suivants : indinavir, saquinavir, nelfinavir et atazanavir.
  
  
  Antibiotiques/antifongiques :
  Clarithromycine : En cas de co-administration de clarithromycine et de l'association Telzir®/ritonavir chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie de clarithromycine doit être envisagée car une augmentation modérée des concentrations de clarithromycine est prévisible.
  
  Érythromycine : Aucune étude pharmacocinétique associant le fosamprénavir et le ritonavir à l’érythromycine n’a été réalisée. Cependant, les taux plasmatiques d'érythromycine peuvent être augmentés en cas de co-administration.
  
  Kétoconazole/Itraconazole : La co-administration de fosamprénavir/ritonavir (700 mg/100 mg, deux fois par jour) et de kétoconazole (200 mg, 1 fois par jour) a augmenté la C_max plasmatique du kétoconazole de 25 % ; et l'ASC (0-t) du kétoconazole jusqu'à des valeurs égales à 2,69 fois celles observées lors de l'administration de kétoconazole (200 mg, 1 fois par jour) seul. Les valeurs de C_max, ASC et Cmin de l'amprénavir étaient inchangées. En cas d'utilisation avec Telzir® associé au ritonavir, l'administration concomitante de doses élevées de kétoconazole ou d'itraconazole (> 200 mg/jour) n'est pas recommandée.
  
  Rifabutine : Lors de l’administration de doses réduites de rifabutine (150 mg tous les deux jours) avec la co-administration de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l’ASC de la rifabutine (0 - 48) est restée inchangée et la C_max a été diminuée de 14 % par rapport à l’administration de rifabutine seule (300 mg par jour). Néanmoins, l’ASC (0 - 48) et la C_max de la 25-O-desacétylrifabutine ont été augmentées d’un facteur 11 et 6 respectivement, ce qui pourrait entraîner une majoration des effets indésirables liés à la rifabutine, notamment des uvéites. D’après l’ensemble des résultats de comparaison, la rifabutine ne semble pas réduire l’imprégnation à l’amprénavir. Sur la base de ces données, une réduction de 75 % de la dose standard de rifabutine (soit jusqu’à 150 mg tous les deux jours) est recommandée lors de l’administration de Telzir® avec le ritonavir.
  Une réduction posologique supplémentaire peut s’avérer nécessaire.
  
  
  Autres médicaments :
  Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'amprénavir en cas de co-administration avec Telzir® :
  Anti-acides, antagonistes des récepteurs H₂ à l'histamine et inhibiteurs de la pompe à protons : Aucun ajustement posologique des médicaments suivants n'est jugé nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés au fosamprénavir : anti-acides, antagonistes des récepteurs H₂ à l'histamine et inhibiteurs de la pompe à protons. En cas de co-administration d’une dose unique de 1 400 mg de fosamprénavir avec une dose unique de 30 ml de suspension d’anti-acide (équivalent à 3,6 g d’hydroxyde d’aluminium et 1,8 g d’hydroxyde de magnésium), l’ASC et la C_max de l’amprénavir sont diminuées respectivement de 18 % et 35 %, alors que la C_min (C_12h) est comparable.
  
  Les concentrations plasmatiques d’amprénavir peuvent être réduites par l’utilisation concomitante d’antagonistes aux récepteurs H₂ (ex : ranitidine et cimétidine). L’administration concomitante de ranitidine (300 mg en une prise) avec le fosamprénavir (1 400 mg en une prise) diminue l’ASC plasmatique d’amprénavir de 30 % et la C_max de 51 %. Cependant, aucune modification de la C_min (C_12h) d’amprénavir n’a été observée.
  
  Substances actives anti-convulsivantes : L'ASC et la C_min de l'amprénavir étaient augmentées respectivement de 20 % et 19 %, la C_max étant inchangée, lorsque l'association fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) + ritonavir (100 mg deux fois par jour) était co-administrée à la phénytoïne (300 mg une fois par jour). L'ASC, la C_max et la C_min de la phénytoïne étaient diminuées respectivement de 22 %, 20 % et 29 %. Par conséquent, en cas d'association de fosamprénavir + ritonavir et de phénytoïne, le schéma posologique de l'association fosamprénavir + ritonavir ne nécessite aucun ajustement. Toutefois, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne, et d'augmenter si nécessaire les doses de phénytoïne.
  L'administration concomitante d'autres agents anti-convulsivants connus pour être des inducteurs enzymatiques (exemple : phénobarbital, carbamazépine) n'a pas été étudiée, mais peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amprénavir. Ces associations devront être utilisées avec prudence.
  
  Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Telzir® :
  Autres médicaments avec index thérapeutique étroit : La co-administration de certaines substances (ex : lidocaïne (par voie systémique) et halofantrine) avec Telzir® peut entraîner des effets indésirables sévères. L'administration concomitante de ces substances n'est pas recommandée.
  
  Médicaments utilisés dans les troubles de l’érection : L'administration concomitante de ces médicaments et de Telzir® n'est pas recommandée. Compte tenu des données disponibles avec le ritonavir et les autres inhibiteurs de protéase, les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de PDE5 (ex : sildénafil et vardénafil) peuvent considérablement augmenter en cas de co-administration avec Telzir® et ritonavir, entraînant ainsi une augmentation du risque d’effets secondaires associés à l'inhibiteur de PDE5 : hypotension, troubles visuels et priapisme.
  
  Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir) : Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les concentrations de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
  Par conséquent, l'administration concomitante de Telzir®/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s’accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d’une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
  
  Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : Dans le cas où un traitement par inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, l’utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée car leur métabolisme ne dépend pas du CYP3A4, et des interactions médicamenteuses ne sont pas attendues avec les inhibiteurs de protéase. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du CYP3A4 (ex : lovastatine et simvastatine), sont susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de co-administration avec Telzir® et ritonavir. L’augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase pouvant provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, l’association de la lovastatine ou de la simvastatine avec Telzir® et ritonavir n’est pas recommandée. Aucun ajustement posologique de fosamprénavir ni de ritonavir n’est nécessaire en cas de co-administration avec l’atorvastatine.
  Les C_max, ASC et C_min de l’atorvastatine sont augmentées de respectivement 184 %, 153 % et 73 % lorsque l’atorvastatine (10 mg, une fois par jour pendant 4 jours) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir (deux fois par jour) et 100 mg de ritonavir (deux fois par jour), pendant deux semaines. La C_max, l’ASC et la C_min de l’amprénavir sont inchangées. En cas d’association à Telzir® et ritonavir, les posologies de l’atorvastatine ne doivent pas dépasser 20 mg/jour avec une surveillance clinique attentive de la toxicité de l’atorvastatine.
  
  Immunosuppresseurs :Une surveillance fréquente des concentrations plasmatiques d'immunosuppresseurs est recommandée jusqu'à leur stabilisation. Les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, de la rapamycine et du tacrolimus peuvent en effet être augmentées en cas de co-administration avec le fosamprénavir et le ritonavir.
  
  Midazolam :le midazolam est très largement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. Sa co-administration avec Telzir®/ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la co-administration de Telzir®/ritonavir avec les benzodiazépines. D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, Telzir®/ritonavir ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (cf. Contre-Indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Telzir®/ritonavir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam, de 3 à 4 fois leur valeur. Si Telzir®/ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
  
  Anti-dépresseurs tricycliques : Il est recommandé d'être particulièrement attentifs à l’efficacité et aux effets indésirables des anti-dépresseurs tricycliques en cas de co-administration de ces médicaments (ex : désipramine et nortriptyline) avec Telzir®.
  
  Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être diminuées en cas de co-administration avec Telzir® :
  Méthadone : La co-administration de 700 mg de fosamprénavir et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour avec la méthadone (≤ 200 mg) une fois par jour pendant 14 jours a diminué l'ASC (0-t) et la C_max de l’énantiomère actif (R-) de la méthadone respectivement de 18 % et 21 %. Cet impact limité ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement pertinentes. Toutefois, par mesure de précaution, les patients devront être suivis afin de détecter un éventuel syndrome de manque.
  Sur la base des comparaisons historiques, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de l’amprénavir ne semblent pas être modifiés par la méthadone.
  
  Anti-coagulants oraux : Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir® et de ritonavir avec la warfarine ou d’autres anti-coagulants oraux, du fait d’une possible diminution ou augmentation de leur effet anti-thrombotique.
  
  Stéroïdes : La co-administration de fosamprénavir (700 mg, deux fois par jour) et ritonavir (100 mg, deux fois par jour) avec un contraceptif oral contenant de l'ethinyl estradiol (EE) 0,035 mg
  /noréthistérone (NE) 0,5 mg, une fois par jour a diminué l'ASC (0-t) plasmatique et la C_max de l'EE de respectivement 37 % et 28 % et diminué l'ASC (0-t) plasmatique, la C_max et la Ct de NE de respectivement 34 %, 38 % et 26 %. À l'état d'équilibre, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de l'amprénavir n'ont pas été significativement modifiés par la co-administration avec ce contraceptif oral. Toutefois, les valeurs de l'ASC (0-t) et la C_max du ritonavir étaient respectivement 45 %
   et 63 % supérieures à celles des données historiques des sujets de sexe féminin ayant reçu uniquement l’association fosamprénavir/ ritonavir. En plus d’une diminution de l’imprégnation au contraceptif hormonal, la co-administration fosamprénavir/ritonavir et contraceptif oral a entraîné une élévation cliniquement significative des transaminases hépatiques chez quelques sujets sains. Par conséquent, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes de contraception non hormonales (cf. Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi).
  
  Paroxétine : la C_max et l’ASC de la paroxétine étaient diminuées de 51% et 55% respectivement lorsque la paroxétine était administrée chez des volontaires sains à la dose de 20 mg, une fois par jour, en association avec  fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour pendant 10 jours. Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. Selon des données comparatives existantes, les paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir n’étaient pas modifiés par la paroxétine. Par conséquent, si la paroxétine est co-administrée avec du Telzir et du ritonavir, il est recommandé d’ajuster la dose de paroxétine en fonction de l’effet antidepresseur évalué cliniquement. De plus, les patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement associant Telzir et  ritonavir doivent être surveillés sur la base de la réponse au traitement antidépresseur.

 

 

Grossesse et allaitement :

Grossesse :

On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'administration du fosamprénavir chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal à des taux d'imprégnation plasmatique systémique en amprénavir (ASC) inférieurs à l'imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir® ont mis en évidence une certaine toxicité sur le développement de l'animal (cf. Données de sécurité précliniques). Au vu de la faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n'a pas été possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir® sur le développement.

Telzir® ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.

 

Allaitement :

Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d'amprénavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (cf. Données de sécurité précliniques).

Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Telzir® de ne pas allaiter leurs nourrissons. Quelles que soient les circonstances, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leurs nourrissons afin de prévenir la transmission du virus.

 

 

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

Aucune étude n’a été réalisée concernant l’effet de l’association Telzir® - ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir® (cf. Effets indésirables).

 

 

Effets indésirables :

Il est à noter que la suspension buvable de Telzir n’a pas fait l’objet d’études cliniques chez l’adulte et que le profil d’effets indésirables détaillé dans cette rubrique est basé sur l’expérience acquise chez l’adulte avec la forme comprimé.

La sécurité d’emploi du fosamprénavir a été étudiée chez 755 patients adultes au cours d’essais cliniques contrôlés de Phase II et III. Deux études pivotales de Phase III ont permis d'établir le profil de sécurité d’emploi du fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir :

• APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et recevant 1 400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant abacavir et lamivudine.
• APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant fosamprénavir en association avec de faibles doses de ritonavir, soit en une prise par jour (1 400 mg/200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg/100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse actifs (INTI).

Le profil de sécurité d’emploi a été similaire dans toutes les études réalisées chez l’adulte, qu'il s'agisse des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (APV30002) ou des patients prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003).

Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.
Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post commercialisation.
La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de deux grandes études cliniques réalisées chez l’adulte. La fréquence des effets a été calculée sur la base des effets indésirables d'intensité au moins modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1 % des patients et rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.

 

Affections du système nerveux :
      Fréquents : Céphalées, sensations vertigineuses.
Affections gastro-intestinales :
     Très fréquent : Diarrhée.
     Fréquents : Selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
     Fréquent : Éruption cutanée (voir le texte ci-dessous « éruptions/réactions cutanées »)
     Peu Fréquent : Angioedème
     Rare : Syndrome de Stevens Johnson
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
     Fréquent : Fatigue.

 

Enfants et adolescents : le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescents est basé sur les données cliniques de deux études (APV29005 et APV20003) dans lesquelles 126 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2 à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (cf. Propriétés Pharmacodynamiques pour les informations relatives aux schémas posologiques dans chaque groupe d’âge). 70 % des sujets ont été exposés au traitement pendant plus de 48 semaines.
Globalement, le profil de sécurité d’emploi chez ces 126 enfants et adolescents était similaire à celui observé dans la population adulte. Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’étude APV20003 (55 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en une prise par jour comparé à l’étude APV29005 (39 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en deux prises par jour.

 

Éruptions/réactions cutanées : Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement. Elles disparaissent généralement spontanément sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir.

Les cas d’éruptions cutanées d’intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le syndrome de Stevens-Johnson) sont rares. L’association fosamprénavir/ritonavir doit être définitivement arrêtée en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité légère à modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Anomalies biologiques : Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir et rapportées chez ≥ 1 % des patients adultes, ont comporté : augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des triglycérides (Très fréquent). Des élévations du cholestérol total (grade 3 ou 4) ont été observées chez moins de 1 % des patients adultes (APV30002 : < 1 % ; APV30003 : 0 %).

 

Lipodystrophie : Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison) – (cf Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Anomalies métaboliques : Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Hyperglycémie : Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de protéase (cf Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Rhabdomyolyse : Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

 

Surdosage : 

Il n’existe pas d’antidote connu pour Telzir®. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination d’amprénavir n’est pas connu. En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de détecter une éventuelle toxicité (cf. Effets indésirables) et un traitement standard approprié devra être instauré, si nécessaire.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :

 

Propriétés pharmacodynamiques :

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC : J05A E07.

Mécanisme d’action :

L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-infectieuses.

La co-administration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique d'amprénavir d’environ deux fois et la concentration plasmatique C_t,ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul. L’administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques d’amprénavir (données issues de l’étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de C_min/IC50 et C_min/IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0).

Activité antivirale in vitro :
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 μM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 μM pour les cellules infectées de façon chronique (1 μM = 0,50 μg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.

Résistance :

In vitro :
Des souches de VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l'amprénavir ont été sélectionnées in vitro au cours de tests de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à des virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.

In vivo :

a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)
Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d’amprénavir/fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L’analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.

D’autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.

Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir, comme avec d’autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans l’essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.

Parmi les 59 patients, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriques, l’analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.

b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP)

Amprénavir

Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude PRO30017 (amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.

Fosamprénavir

Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour : n=107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et L90M . Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir/ritonavir.

Analyses basées sur un test de résistance génotypique :
Les systèmes d’interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’activité de l’association amprénavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protéase. L’actuel algorithme de l’ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l’association fosamprénavir/ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d’au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu’à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés pour l’analyse des résultats de test de résistance.

 

Analyses basées sur un test de résistance phénotypique
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.

 

Résistances croisées :
Des isolats du VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l’amprénavir ont été sélectionnés au cours des études in vitro de passages en série. Une sensibilité réduite à l’amprénavir était associée à un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M. Chacun de ces 4 profils génétiques, associé à une sensibilité réduite à l’amprénavir, produit des résistances croisées au ritonavir alors que la sensibilité à l’indinavir, au nelfinavir et au saquinavir est généralement conservée. Des données sur les résistances croisées entre l’amprénavir et les autres inhibiteurs de protéase sont actuellement disponibles pour ces 4 voies de résistance au fosamprénavir, seul ou en association avec d'autres mutations. Sur la base des données issues de 25 patients non préalablement traités par antirétroviraux, en échec de traitement contenant du fosamprénavir (l'un d'entre eux ayant présenté une résistance à l'inclusion au lopinavir et au saquinavir et un autre au tipranavir), les voies de résistance associées à l’amprénavir produisent une résistance croisée limitée à l'association atazanavir/ritonavir (trois souches sur 25), à l'association darunavir/ritonavir (quatre souches sur 25), à l'association indinavir/ritonavir (une souche sur 25), à l'association lopinavir/ritonavir (trois souches sur 24), au saquinavir (trois souches sur 24) et à l'association tipranavir/ritonavir (quatre souches sur 24). Inversement, l’amprénavir conserve son activité contre quelques isolats ayant une résistance à d’autres IPs et cette activité conservée dépendrait du nombre et du type de mutations de résistance de la protéase présentes dans les isolats.

Poursuivre un traitement par Inhibiteur de Protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase. Il est recommandé de suspendre précocement un traitement inefficace afin de limiter l’accumulation de multiples mutations qui peuvent être préjudiciables à un traitement de sauvetage ultérieur.

Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
Il n’est pas recommandé d’utiliser Telzir® en monothérapie du fait du risque d’apparition rapide de virus résistants.

 

Expérience clinique :
L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur trois études en ouvert :

• deux études réalisées chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, dont une étude comparative versus nelfinavir (APV30002) et une étude comparative versus l'association lopinavir/ritonavir (ESS100732),
• une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux, versus l’association lopinavir/ritonavir (APV30003).

Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :
Dans l’étude APV30002 réalisée chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, le traitement par fosamprénavir (1 400 mg) en une prise par jour avec de faibles doses de ritonavir (200 mg) associé à abacavir (300 mg, deux fois par jour) et lamivudine (150 mg, deux fois par jour) a montré après 48 semaines de traitement, une efficacité similaire à celle de nelfinavir (1 250 mg) administré deux fois par jour en association à abacavir et lamivudine (respectivement, 300 et 150 mg, deux fois par jour).

La non infériorité a été démontrée entre fosamprénavir/ritonavir et nelfinavir sur le pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d’évaluation principal). Dans l’analyse en ITT (Rebond ou Arrêt = Échec), 69 % (221/322) des patients recevant fosamprénavir associé au ritonavir ont une charge virale ARN VIH-1 < 400 copies/ml comparé à 68 % (221/327) des patients recevant nelfinavir.

À 48 semaines, le taux plasmatique médian d’ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log₁₀ copies/ml et 3,0 log₁₀ copies/ml dans les bras fosamprénavir - ritonavir et nelfinavir.

À l’inclusion, le taux médian de CD4 était bas dans les deux bras de traitement (170 cellules/mm³). À 48 semaines, ces taux ont augmenté de manière comparable dans les deux bras de traitement, fosamprénavir/ritonavir : + 203 cellules/mm³ et nelfinavir : + 207 cellules/mm³.

Les données précédentes démontrent qu’un traitement en une prise par jour de fosamprénavir (1 400 mg) associé au ritonavir (200 mg) chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, a montré une efficacité similaire comparée au nelfinavir en deux prises par jour.
Cette étude du fait de son design (en ouvert versus nelfinavir) n’a pas fourni une démonstration d’efficacité suffisamment robuste chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux pour soutenir le schéma posologique en une prise par jour de l’association fosamprénavir/ritonavir. Par prudence, pour une prise en charge thérapeutique optimale de cette population, la posologie fosamprénavir/ritonavir en deux prises par jour permettant une augmentation des concentrations résiduelles d’amprénavir a été recommandée (cf. Posologie et mode d’administration).

Dans une étude plus récente (ESS100732), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg), deux fois par jour et avec l’association à dose fixe abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg en une prise par jour).

La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir/ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d’évaluation principal). Dans l’analyse TLOVR (« Time to Loss Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315/434) dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317/444) recevant lopinavir/ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [-4,84 % ; 7,05 %]).

La valeur médiane de l’ARN VIH-1 plasmatique était respectivement diminuée de 3,34 log₁₀ copies/ml et de 3,33 log₁₀ copies/ml à la semaine 48 dans les bras fosamprénavir associé au ritonavir et lopinavir/ritonavir.

L’augmentation médiane du nombre de cellules CD4 était de 176 cellules/mm³ dans le bras fosamprénavir associé au ritonavir et de 191 cellules/mm³ dans le bras lopinavir/ritonavir à la semaine 48.

Adultes prétraités par antirétroviraux :

Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg deux fois par jour ou 1 400/200 mg une fois par jour) n’a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir/ritonavir sur la suppression virale de l’ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB ) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).
Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir/ritonavir comme détaillés ci-dessous.

Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1 000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d’un rebond ≥ 1 000 copies/ml).
Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.

La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux. Les durées médianes de l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir/ritonavir (64 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI). Les durées médianes d’exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir/ritonavir (40 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP).

Les valeurs moyennes d’AAUCMB (log₁₀ copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée) à 48 semaines sont présentées dans le tableau ci-dessous.
 
Valeurs (log10 copies/ml) de baisse de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) moyenne exprimée par l'aire sous la courbe (AAUCMB) à la semaine 48, par strate de randomisation dans l'étude APV30003, dans la population en ITT (E) (analyse observée) :

Légende : FPV/RTV : fosamprénavir avec ritonavir, LPV/RTV : lopinavir/ritonavir.

 

Concernant le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable, les résultats ont montré une tendance en faveur du bras lopinavir/ritonavir : 58 % dans le bras fosamprénavir/ritonavir, deux fois par jour versus 61 % dans le bras lopinavir/ritonavir (ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml) ou 46 % versus 50 % (ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48 (critère d'évaluation secondaire) dans l'analyse en intention de traiter (RD = F).

Chez les patients avec charge virale élevée à l'inclusion (> 100 000 copies/ml), 7/14 (50 %) des patients dans le groupe lopinavir/ritonavir et 6/19 (32 %) des patients dans le groupe fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale indétectable (seuil à 400 copies/ml).

Le traitement par fosamprénavir/ritonavir (deux prises par jour) et par lopinavir/ritonavir (deux prises par jour) a montré, au cours des 48 semaines de traitement, une amélioration immunologique comparable, mesurée par la variation médiane du taux de CD4 : fosamprénavir/ritonavir (deux fois par jour) = + 81 cellules/mm3 ; lopinavir/ritonavir (deux fois par jour) = + 91 cellules/mm³.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients lourdement prétraités.

 

Enfants de plus de 6 ans et adolescents :

Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.

Le bénéfice dans cette tranche d’âge a principalement été étudié dans l’étude en cours APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 24 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.

Dans l’étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l’adulte). Globalement, 27 (50 %) n’avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n’avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50 %) avaient été prétraités par un IP. L'exposition préalable aux INTIs était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n’ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d’exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l’inclusion une médiane de 4,6 log₁₀ copies/ml d’ARN VIH-1 (dont 33 % avaient plus de 100 000 copies/ml à l’inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18 % (dont 39 % avaient moins de 15 % de CD4+ à l’inclusion).
Sur les 24 semaines de traitement, 70 % (19/27) des patients n'ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéase et 56 % (15/27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale <400 copies/ml (ITT (E), TLOVR). Dans la population ITT (E) (analyse observée) à la semaine 24, le pourcentage médian de CD4+ a augmenté de 8 % chez les sujets n’ayant jamais été traités par un IP et de 4 % chez les sujets prétraités par IP.

Ces données ont été confortées par l’étude support APV20003 ; cependant un schéma posologique différent de celui de l’étude APV29005 a été utilisé.

 

 

Propriétés pharmacocinétiques :

Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique avant d’atteindre la circulation systémique. La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l’épithélium intestinal.

Après co-administration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de l’amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune différence significative n’a été observée entre ces deux groupes.

Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir® (comprimés et suspension buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC_¥ équivalentes, avec une C_max d’amprénavir supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé.
Cependant la bioéquivalence n’a pas pu être démontrée lorsque la suspension buvable a été administrée avec de la nourriture. Aussi, chez l’adulte, la suspension buvable de Telzir® devra être administrée en dehors des repas, l’estomac vide (cf. Posologie et mode d’administration).

Absorption :

Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de 1 % à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'Homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie.

Après administrations orales répétées de doses équivalentes de fosamprénavir et d'amprénavir, les valeurs de l'ASC de l’amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de fosamprénavir, les valeurs de C_max ont été environ 30 % inférieures et celles de la C_min environ 28 % supérieures.

Après administration orale répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l’amprénavir est rapidement absorbé avec une C_max plasmatique moyenne d’amprénavir à l’état d’équilibre de 6,08 mg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heure (T_max) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La C_min des concentrations plasmatiques en amprénavir à l’état d’équilibre est de 2,12 mg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l’ASC0-t est de 39,6 h.mg/ml (IC 95 % [34,5–45,3]).

L’administration de fosamprénavir sous forme de comprimés lors des repas (repas riche en graisses standard : 967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques (C_max, T_max ou ASC0_0-¥) comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique. Les comprimés de Telzir®  peuvent être pris en cours ou en dehors des repas.

L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses réduit respectivement  les ASC plasmatique et C_max d’amprénavir d’approximativement 25 % et 40 % comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique.

L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable lors d’un repas riche en graisses (967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) a réduit l’ASC_(0-¥) de 28 %, la C_max de 46 % et a retardé le T_max de 0,72 heure. Chez l’adulte, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris sans nourriture et l’estomac vide. Chez l’enfant et l’adolescent, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris avec de la nourriture.
Les recommandations posologiques dans cette population tiennent compte de l’effet de la nourriture (cf. Posologie et mode d’administration).

 

La co-administration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.

Distribution :

Après administration de Telzir®, le volume apparent de distribution d’amprénavir est approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l’amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique. Cette valeur est diminuée d’environ 40 % lorsque Telzir® est co-administré avec le ritonavir, probablement en raison d’une augmentation de la biodisponibilité de l’amprénavir. Dans les études in vitro, la liaison de l’amprénavir aux protéines est d’environ 90 %. L’amprénavir est lié à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG. Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n’est vraisemblablement pas modifiée.

 

Chez l'Homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux concentrations sanguines.

Métabolisme :
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l’épithélium intestinal.
L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L’amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l’amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Telzir® - ritonavir (cf. Contre-indications et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

Élimination :

Après administration de Telzir®, la demi-vie d’élimination plasmatique de l'amprénavir est de 7,7 heures. En cas de co-administration de Telzir® et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est augmentée jusqu’à 15 - 23 heures. L’élimination de l’amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d'amprénavir.

Populations spécifiques :

Enfants et adolescents :

Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC_(0-24) plasmatique d’amprénavir inférieure de 20 %, une C_max inférieure de 23 % et une Cmin inférieure de 20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC_(0-24) supérieure de 26 % et une C_max  et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.

L’étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que, malgré une augmentation d’un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d’une posologie en mg/kg, l’ASC(0-τ) plasmatique d’amprénavir était inférieure d’environ 48 %, la C_max de 26 % et la Cτ de 29 % chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir® en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (cf. Posologie et mode d’administration).

 

Sujets âgés :

La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

 

Insuffisants rénaux : 

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose thérapeutique d’amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L’influence d’une insuffisance rénale sur l’élimination de l’amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.

Insuffisants hépatiques :

Chez l’Homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L’amprénavir et le ritonavir sont principalement métabolisés au niveau hépatique.

Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée à celle des patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à une posologie réduite de 100 mg de ritonavir une fois par jour, la C_max et l’ASC_(0-12) plasmatiques de l'amprénavir étaient légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C12h d’amprénavir plasmatique total était similaire et la C_12h d’amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l’administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une C_max et une ASC _(0-12) d'amprénavir plasmatique similaires, mais une C_12h d’amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35 % et une C_12h d’amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée et ces schémas posologiques ont présenté des profils d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.

Le fosamprénavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Contre-indications).

 

 

Données de sécurité précliniques :

La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.

Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides) et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en évidence. La toxicité n’était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l'utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d'implantation utérins a été observée. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l'Homme après administration de la posologie clinique maximum. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fon