MENTIONS LÉGALES COMPLÈTES

 

TRIZIVIR^®

abacavir/lamivudine/zidovudine

Comprimés pelliculés

 

 

COMPOSITION :

 

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sous forme de sulfate d’abacavir), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

 

Excipients :

          Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

          Pelliculage : Opadry Green 03B11434 contenant : hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, laque aluminium de carmin d’indigo, oxyde de fer jaune.

FORME PHARMACEUTIQUE :

 

Comprimés pelliculés oblongs, de couleur bleu-vert et gravés “GX LL1” sur une face.

DONNÉES CLINIQUES :

 

Indications thérapeutiques :

Trizivir^® est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). Cette association fixe remplace les trois substances actives (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément aux mêmes dosages. Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentiels d’adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur l’efficacité attendue et le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.

 

La démonstration du bénéfice de Trizivir^® est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n’ayant jamais ou peu reçu d’antirétroviraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l’objet d’une attention particulière (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

 

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

 

Posologie et mode d'administration :

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

 

Chez l’adulte (³ 18 ans) : La posologie recommandée de Trizivir^® est d’un comprimé deux fois par jour.

CTJ : 21,71 €.

 

Trizivir^® peut être pris au cours ou en dehors des repas.

 

Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l’une des substances actives de Trizivir^® est nécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) est disponible séparément.

 

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique d’abacavir n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance et une adaptation posologique de ces médicaments peut être nécessaire. Il est donc recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine £ à 50 ml/min), en se référant au résumé des caractéristiques de chacun des médicaments. Trizivir^® ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (cf. Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique :

Trizivir^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf. Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Personnes âgées :

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l’âge.

 

Ajustement posologique recommandé chez les patients ayant  une mauvaise tolérance hémato-logique :
Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l (cf. Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Comme l’ajustement posologique de Trizivir^® n’est pas possible, l’administration séparée de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chacun de ces médicaments.

 

 

Contre-indications :

 

 

Trizivir^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.

 

Trizivir^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

 

En raison de la présence de zidovudine, Trizivir^® est contre-indiqué chez les patients ayant des troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 x 10⁹/l ou taux d’hémoglobine < 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

 

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi :

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association Trizivir^®.

 

 

Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

 

Lipodystrophie : Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf. Effets indésirables).

 

Effets indésirables hématologiques : Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Trizivir^® (cf. Contre-indications). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement.

Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.

 

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Trizivir^®, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/l) (cf. Posologie et Mode d’administration), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation posologique de Trizivir^® n’est pas possible, l’administration séparée de la zidovudine, de l’abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

 

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Trizivir^® doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

 

Atteinte hépatique : Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Zeffix^®.

 

La tolérance et l’efficacité de Trizivir^® n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Trizivir^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications)

 

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

 

Si le traitement par Trizivir^® est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf. RCP de Zeffix^®).

 

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

 

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite C : L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

Enfants et adolescents : Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation de Trizivir^® n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.

 

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

 

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

 

Infections opportunistes : Les patients devront être informés que Trizivir^®, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

 

Autres : Les patients doivent être informés qu'à ce jour, il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH sous traitement antirétroviral, y compris par Trizivir^®. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

 

À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance de Trizivir^® co-administré avec des INNTI, ou avec des IP, sont insuffisantes (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

 

L’utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

 

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction : 

Trizivir^® est l’association d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des trois composants de ce médicament peuvent se produire avec Trizivir^®.

 

La probabilité d’interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme réduit, d’une faible liaison aux protéines plasmatiques et d’une élimination essentiellement rénale de la lamivudine. La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d’un métabolite glucuronoconjugué inactif. Les médicaments éliminés essentiellement par métabolisme hépatique, en particulier par glucuronoconjugaison, peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine. Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l’abacavir, le risque potentiel d’interactions médicamenteuses entre l’abacavir et les médicaments métabolisés par le  cytochrome P450 est faible. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine lors des études cliniques.

 

Les interactions listées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives mais sont représentatives des classes de médicaments pour lesquelles une attention particulière doit être apportée.

 

Interactions avec l’abacavir :

Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l’abacavir, le risque potentiel d’interactions médicamenteuses entre l’abacavir et les médicaments métabolisés par le  cytochrome P450 est faible. Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir, et l’abacavir n’est pas un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. De même, pour les concentrations d’abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6 n’a été observée in vitro. Le risque d'interactions avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible.

 

Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l’UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d’abacavir.

 

Le métabolisme de l’abacavir est modifié par l’administration concomitante d’éthanol avec une augmentation d’environ 41 % de l’Aire Sous la Courbe (ASC) de l’abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l’éthanol.

 

Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.

Lors d’une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d’abacavir deux fois par jour avec la méthadone a entraîné une réduction de 35 % de la C_max de l’abacavir et un allongement d’une heure du T_max sans changement de l’ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. Par conséquent, un effet inducteur enzymatique ne peut être exclu. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l’abacavir devront être surveillés afin de détecter les symptômes évocateurs d’un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant ponctuellement s’avérer nécessaire.

 

Interactions avec la lamivudine :

Des interactions potentielles avec d’autres médicaments co-administrés avec Trizivir^® doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (ex. : triméthoprime). Les analogues nucléosidiques (ex. : zidovudine, didanosine et zalcitabine) et d’autres médicaments (ex. : ranitidine, cimétidine), sont éliminés partiellement par ce mécanisme mais n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine.

 

L’administration de triméthoprime et de sulfaméthoxazole aux doses respectives de 160 mg et 800 mg entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il n’y a pas d’interaction avec le sulfaméthoxazole. Il n’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d’insuffisance rénale (cf. Posologie et Mode d’administration). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l’administration concomitante de Trizivir^® et de cotrimoxazole est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire.

 

La co-administration de Trizivir^® et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose devrait être évitée.

En l’absence de données complémentaires, la co-administration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n’est pas recommandée.

 

La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine lorsque ces deux médicaments sont administrés de manière concomitante. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser Trizivir^® en association avec la zalcitabine.

 

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l’isoenzyme CYP3A, les interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont donc peu probables (ex. : IP et analogues non-nucléosidiques).

 

Interactions avec la zidovudine :

Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l’ASC de la zidovudine de 48 ± 34 %. La signification clinique de cette diminution n’est cependant pas connue. Une adaptation des doses de zidovudine dans ce cas précis n’a pas été évaluée.

 

Des données limitées suggèrent que le probénécide augmente la demi-vie moyenne et l’ASC de la zidovudine en fonction du temps, par diminution de la glucuronoconjugaison. L'excrétion rénale du dérivé glucuronoconjugué (et peut-être de la zidovudine) est réduite en présence de probénécide. Les patients recevant les deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.

 

De faibles taux plasmatiques de phénytoïne ont été signalés chez quelques patients traités par la zidovudine, excepté dans un cas où des concentrations élevées ont été retrouvées. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant Trizivir^® et la phénytoïne.

 

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de zidovudine et de comprimés d’atovaquone a provoqué une baisse de la clairance de la zidovudine administrée par voie orale, entraînant une augmentation de 35 ± 23 % de l’ASC de la zidovudine. Le mode d’interaction n’est pas connu. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues lors de la prise d’atovaquone sous forme de suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de l’ASC de la zidovudine lorsque l’atovaquone est administrée sous forme de suspension. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de cette augmentation n’est pas connue.

 

L’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, administrés avec la zidovudine, entraînent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l’ASC de la zidovudine. Les données cliniques étant limitées, la signification clinique n’est pas connue. En cas d’utilisation simultanée de zidovudine et d’acide valproïque, de fluconazole ou de méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.

 

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine lorsqu’elles sont associées. Par conséquent l’utilisation concomitante de Trizivir^® avec la stavudine est à éviter (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, particulièrement lors d’un traitement d’attaque, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques (tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où l'association de Trizivir^® avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.

 

Des données limitées provenant d'essais cliniques n'ont pas montré de risque accru d'effets indésirables liés à la zidovudine lors d’associations avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus : informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

 

La co-administration de Trizivir^® et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose devrait être évitée.

 

Les comprimés de clarithromycine réduisent l’absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d’au moins deux heures l’administration de Trizivir et celle de clarithromycine.

 

 

Grossesse et allaitement :

Grossesse :

L’utilisation de Trizivir^® n’est pas recommandée au cours de la grossesse. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Trizivir^® chez la femme enceinte. Un passage transplacentaire de la lamivudine et de la zidovudine a été observé chez l’Homme, et confirmé chez l’animal pour l’abacavir. Des études conduites chez l’animal avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. Données de sécurité précliniques). Les substances actives de Trizivir^® peuvent inhiber la réplication de l’ADN, particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, ce qui présente un risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement :

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. Il est vraisemblable que l’abacavir soit sécrété dans le lait maternel humain, bien que ceci reste à confirmer. Il est donc recommandé aux mères traitées par Trizivir^® de ne pas allaiter leur enfant. De plus, et quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d’éviter la transmission postnatale du virus.

 

 

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de Trizivir^® sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d’effets indésirables de Trizivir^® doivent être pris en considération lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

 

Effets indésirables :

Effets indésirables liés aux trois substances actives :

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Trizivir^® contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

 

 

 

Tableau 1 : Résumé des signes et symptômes associés à une hypersensibilité à l’abacavir

(Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont en caractères gras).

 

Effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives de Trizivir^{® :}

Les effets indésirables rapportés avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 2. Ils sont listés par classe d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes ; très fréquent (≥ 1/10), fréquent (< 1/10 et ≥ 1/100), peu fréquent (< 1/100 et ≥ 1/1 000), rare (< 1/1 000 et ≥ 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

 

Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.

 

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec chacune des trois substances actives de Trizivir^{® :}

Effets indésirables rapportés avec l’abacavir :

La plupart des effets listés ci-dessus surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée. Si le traitement par Trizivir^® a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s’il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l’abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (cf. Mises en garde spéciales et Précautions d’emploi). Des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l’hypothèse d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir n’a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l’abacavir doivent être définitivement arrêtés.

 

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux posologies élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³. Une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

 

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.

 

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Lipodystrophie / anomalies métaboliques :

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

 

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles

que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

 

Surdosage :

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour avec Trizivir^®. Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n’est survenu et l'évolution a toujours été favorable.

 

Des doses uniques d’abacavir £ 1 200 mg et des doses quotidiennes £ 1 800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

 

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf. Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilitent l’élimination du métabolite glucuronoconjugué. Aucune information n’est disponible concernant l’intérêt de la dialyse péritonéale ou l’hémodialyse pour l’abacavir.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :

 

Propriétés pharmacodynamiques :

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d’antirétroviraux, code ATC : J05A R04.

 

Mécanisme d’action :

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus

VIH-1 et VIH-2.

 

Au niveau intracellulaire, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5’-triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de dérivés monophosphates à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, limitant ainsi l’élongation de la chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l’ADN polymérase cellulaire.

 

La lamivudine présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l’inhibition de la réplication du VIH en culture cellulaire. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l’abacavir est associé à la névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l’association de l’abacavir avec la didanosine, la stavudine et la lamivudine.

 

Résistance in vitro

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.

 

Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse : (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE₅₀ par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

 

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux) :

Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans une étude clinique pivot portant sur Combivir^® (association fixe de lamivudine et de zidovudine), la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI

(15 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (78 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %) et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous). Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8 %).

 

1. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

 

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir.

Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %). De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de coadministration avec la zidovudine (ZDV) (K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 %; L74V : sans ZDV : 51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %).

 

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :

Les variants M184V ouM184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

 

De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.

 

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0.015) et à la semaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.