MENTIONS LÉGALES COMPLÈTES

 

ZIAGEN^® 300 mg comprimé pelliculé

ZIAGEN^® 20 mg/ml solution buvable

abacavir

 

 

COMPOSITION :

Comprimé :

Abacavir, sous forme de sulfate d’abacavir : 300 mg.

Excipients :

Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : triacétine, hypromellose, dioxyde de titane, polysorbate 80, oxyde de fer jaune.

 

Solution buvable :

Abacavir, sous forme de sulfate d’abacavir : 20 mg/ ml

Excipients :

Sorbitol à 70 % (E240) : 340 mg/ml, parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : 1,5 mg/ml, parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,18 mg/ml, saccharine sodique, citrate de sodium, acide citrique anhydre, propylèneglycol (E1520), maltodextrine, acide lactique, triacétate de glycéryle, arômes naturels et artificiels fraise et banane, eau purifiée, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour ajustement du pH.

FORMES PHARMACEUTIQUES :

Comprimés pelliculés : comprimés sécables jaunes, biconvexes, oblongs et gravés « GX 623 » sur chaque face.

Solution buvable : solution aqueuse de couleur jaune claire à légèrement opalescente.

DONNÉES CLINIQUES :

Indications thérapeutiques :

Ziagen^® est indiqué, en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH).

 

La démonstration du bénéfice de Ziagen^® est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

 

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

 

Posologie et mode d'administration :

Ziagen^® doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

 

Adultes et adolescents (âgés de plus de 12 ans) : La posologie recommandée de Ziagen^® est de 600 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés ou 30 ml de solution buvable) une fois par jour (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

CTJ : 10,36 à 11,36 €.

 

Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre 300 mg (un comprimé ou 15 ml) deux fois par jour, le jour précédant le changement de posologie, puis 600 mg (2 comprimés ou 30 ml) le matin suivant. Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre 300 mg (un comprimé ou 15 ml) de Ziagen^® le matin, puis 600 mg (2 comprimés ou 30 ml) le même soir. Pour les patients revenant à une posologie en deux prises par jour : prendre normalement 600 mg (2 comprimés ou 30 ml) la veille du changement de posologie, puis 300 mg (un comprimé ou 15 ml) le matin et le soir le jour suivant.

 

Enfants de 3 mois à 12 ans :

  Comprimés : il est recommandé d’ajuster la posologie par tranche de poids pour les comprimés de Ziagen^®. Le schéma posologique établi pour les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique. L’obtention d’un dosage précis avec la forme comprimé étant difficile à obtenir, un surdosage pharmacocinétique peut survenir. En conséquence, ces patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance de la tolérance.

          Enfants pesant au moins 30 kg : la posologie de l’adulte, de 300 mg deux fois par jour, devra être administrée.

          Enfants pesant de 21 à 30 kg : un demi-comprimé de Ziagen^® le matin et un comprimé entier le soir.

          Enfants pesant de 14 à 21 kg : un demi-comprimé de Ziagen^® deux fois par jour.

 

  Solution buvable : la posologie recommandée est de 8 mg/kg deux fois par jour, sans dépasser la dose journalière de 600 mg.

 

 

Enfants de moins de 3 mois :

Pour cette tranche d’âge, les données disponibles sur l’utilisation de Ziagen^® sont très limitées (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

 

Ziagen^® peut être pris au cours ou en dehors des repas.

 

Ziagen^® est disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients pour lesquels la forme comprimé n’est pas appropriée.

 

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique de Ziagen^® n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Cependant, l’administration de Ziagen^® doit être évitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique : L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'absence de donnée ne permet pas de recommander l'utilisation de l'abacavir à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée devront faire l'objet d'une étroite surveillance et un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir est, si possible, recommandé (cf. Propriétés pharmacocinétiques). L'abacavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Personnes âgées : Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans.

 

 

Contre-indications :

 

 

Ziagen^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

 

 

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi :

 

 

 

 

 Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

 

Lipodystrophie : Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf. Effets indésirables).

 

Pancréatite : Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par Ziagen^® est incertaine.

 

Trithérapie comportant trois analogues nucléosidiques : Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de la triple association abacavir, lamivudine et zidovudine doit faire l’objet d’une attention particulière (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

 

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l’abacavir était associé au ténofovir disoproxil fumarate et à la lamivudine, selon un schéma posologique en une prise par jour.

 

Administration en une prise par jour (600mg d’abacavir) : Le bénéfice de l’abacavir administré en une prise par jour est principalement basé sur une étude réalisée en association avec l’efavirenz et la lamivudine, chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (cf. Propriétés pharmacodynamiques).

 

Atteinte hépatique : La tolérance et l'efficacité de Ziagen^® n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Ziagen^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

 

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

 

Bien qu’une étude pharmacocinétique ait été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère, une recommandation posologique précise n’est pas possible du fait d’une importante variabilité de l’imprégnation plasmatique d’abacavir (ASC : Aire Sous la Courbe) dans cette population de patients (cf. Propriétés pharmacocinétiques). Les données de tolérance clinique disponibles concernant l’abacavir chez les patients ayant une insuffisance hépatique sont très limitées. Ces patients devront être étroitement surveillés du fait de l’éventuelle augmentation de l’imprégnation plasmatique. Il n’existe pas de données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, les concentrations plasmatiques d’abacavir peuvent augmenter considérablement. Par conséquent, l’utilisation de l’abacavir n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, sauf si cette utilisation s’avère nécessaire. Dans ce cas, les patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance. Ziagen^® est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. Contre-indications).

 

Atteinte rénale : Ziagen^® ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

 

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

 

Excipients : La solution buvable de Ziagen^® contient 340 mg/ml de sorbitol. À la posologie recommandée, chaque dose (15 ml) contient environ 5 g de sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut avoir un léger effet laxatif. La valeur énergétique du sorbitol est de 2,6 kcal/g.

 

La solution buvable de Ziagen^® contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle, susceptibles de causer des réactions allergiques (éventuellement à retardement).

 

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

 

Infections opportunistes : L'apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Ziagen^®, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

 

Transmission du VIH : Les patients doivent être informés qu'à ce jour, il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH sous traitement antirétroviral, y compris par Ziagen^®. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

 

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction :

Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l’abacavir, le risque potentiel d’interactions médicamenteuses entre l’abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible. Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir, et l’abacavir n’est pas un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. De même, pour les concentrations d’abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6 n’a été observée in vitro. Aucun effet inducteur du métabolisme hépatique n’a été observé au cours des études cliniques. Le risque d'interaction avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible. Les études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine.

 

Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l’UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d’abacavir.

 

Éthanol : Le métabolisme de l’abacavir est modifié par l’administration concomitante d’éthanol avec une augmentation d’environ 41 % de l’ASC de l’abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l’éthanol.

 

Méthadone : Lors d’une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d’abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré une réduction de 35 % de la C_max de l’abacavir et un allongement d’une heure du T_max sans changement de l’ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. L’induction des enzymes du métabolisme des médicaments ne peut donc pas être exclue. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l’abacavir devront être surveillés afin de détecter des symptômes évocateurs d’un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant ponctuellement s’avérer nécessaire.

 

Rétinoïdes : Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.

 

 

Grossesse et allaitement :

L'utilisation de Ziagen^® n'est pas recommandée au cours de la grossesse. L’innocuité de l’abacavir chez la femme enceinte n’a pas été établie. Un passage placentaire de l’abacavir et/ou de ses métabolites a été observé chez l'animal. La toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin (cf. Données de sécurité précliniques). Le potentiel tératogène de l’abacavir n’a pas pu être établi au vu des études réalisées chez l’animal.

 

Chez la rate allaitante, l’abacavir et ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. Il est vraisemblable que ces produits sont également sécrétés dans le lait maternel humain, bien que ceci reste à confirmer. Aucune donnée n’est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de 3 mois. Il est donc recommandé aux patientes traitées par l’abacavir de ne pas allaiter leur enfant. De plus, et quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter la transmission post-natale du virus.

 

 

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de Ziagen^® sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

 

Effets indésirables :

 

Pour la plupart des autres événements indésirables rapportés, l'étude de causalité n'a pas pu déterminer les responsabilités respectives de Ziagen^®, des nombreux traitements concomitants et de l'infection par le VIH.

 

La plupart des effets listés ci-dessous surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée. Si le traitement par Ziagen^® a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s’il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l’abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (cf. Mises en garde spéciales et récautions d’emploi). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

 

La plupart de ces effets indésirables n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. La convention suivante a été utilisée pour leur classification : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (< 1/10 et ≥ 1/100), peu fréquent (< 1/100 et ≥ 1/1 000), rare (< 1/1 000 et ≥ 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie.

 

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalée.

 

Affections gastro-intestinales : 

Fréquents : nausées, vomissements, diarrhée.

Rares : pancréatites.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rares : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquents : fièvre, léthargie, fatigue.

 

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d’analogues nucléosidiques (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

 

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

 

Anomalies biologiques : Dans les études cliniques contrôlées, les anomalies biologiques liées au traitement par Ziagen^® ont été rares, sans différence de l’incidence observée entre les patients traités par Ziagen^® et le bras témoin.

 

 

Surdosage :

Des doses uniques d’abacavir £ 1 200 mg et des doses quotidiennes £ 1 800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf. Effets indésirables). L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavir n’est pas connu.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :

Propriétés pharmacodynamiques :

Classe pharmaco-thérapeutique : inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, code ATC : J05A F06.

 

Mécanisme d’action : L’abacavir est un INTI. C’est un puissant inhibiteur sélectif, actif sur le VIH-1 et VIH-2. L’abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5’-Triphosphate (TP). Les études réalisées in vitro ont démontré que son mécanisme d’action sur le VIH est lié à une inhibition enzymatique, par blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse et interruption du cycle de réplication virale. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l’abacavir est associé à la névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l’association de l’abacavir avec la didanosine, la lamivudine et la stavudine.

 

Résistance in vitro : Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement. Cette diminution de sensibilité nécessite de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE₅₀ par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

 

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux) : Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %) alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente. L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

 

Traitement	Abacavir + Combivir®1	Abacavir + lamivudine + INNTI	Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir)	Total
Nombre de sujets	282	1094	909	2285
Nombre d’échecs virologiques	43	90	158	306
Nombre de génotypes en cours de traitement	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAMs3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

 

1. Combivir^® est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

 

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir.

Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

 

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) : Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

 

 

 

Résistance phénotypique et résistance croisée : La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.

 

Les résistances croisées entre l’abacavir et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

 

Expérience clinique :

La démonstration du bénéfice de Ziagen^® est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients adultes, n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.

 

Administration d’abacavir selon un schéma posologique en 2 prises par jour :

  Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :

Chez les patients adultes traités par l’abacavir en association à la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était de 70 %, avec une élévation simultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à 48 semaines).

 

L’association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l’association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patients adultes au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d’essai prématurées (42 % des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’a pu être établie quant à l’équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu’un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d’associations contenant l’abacavir et celui contenant l’indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (£ 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir), les résultats ont été en faveur de l’association contenant de l’indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir).

Essai CNA30024 : 654 patients infectés par le VIH, n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, ont été randomisés dans un essai multicentrique contrôlé, en double aveugle, afin de recevoir soit de l’abacavir (300 mg, 2 fois / jour), soit de la zidovudine (300 mg, 2 fois / jour), tous deux en association à la lamivudine (150 mg, 2 fois / jour) et à l’efavirenz (600 mg, 1 fois / jour). La durée du traitement en double aveugle a été d’au moins 48 semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), 70 % des patients du groupe abacavir et 69 % des patients du groupe zidovudine ont obtenu, à la 48^ème semaine, une réponse virologique avec une charge virale (ARN VIH-1) £ 50 copies/ml (point estimé pour la différence entre les traitements : 0,8 [-6,3 ; 7,9] IC 95 %). Dans l’analyse « per protocol » la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible (88 % des patients dans le groupe abacavir, par rapport à 95 % des patients dans le groupe zidovudine (point estimé pour la différence entre les traitements : -6,8 [-11,8 ; -1,7] IC 95 %). Toutefois, les deux analyses restaient compatibles avec la conclusion d’une non-infériorité entre les deux bras de traitement.

 

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1 :1 :1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1 147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l’association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - HIV > 200 copies/ml). À la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/ml était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l’aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.

 

 

  Enfants n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :

Une étude pédiatrique comparant des associations de NRTIs administrées en ouvert (associés au nelfinavir ou au placebo, en aveugle) a montré qu’une proportion plus importante d’enfants traités par abacavir et lamivudine (71 %) ou abacavir et zidovudine (60 %) avait une charge virale (ARN VIH-1) £ 400 copies/ml à 48 semaines, par rapport à ceux traités par lamivudine et zidovudine (47 %) [p = 0,09 - analyse en intention de traiter]. De même, des proportions plus élevées d’enfants traités par des associations contenant de l’abacavir avaient une charge virale (ARN VIH-1) £ 50 copies/ml à 48 semaines (respectivement 53 %, 42 % et 28 %, p = 0,07).

 

  Patients prétraités par antirétroviraux :

Chez les patients adultes peu exposés à un traitement antirétroviral, l’ajout de l’abacavir au traitement antirétroviral antérieur a entraîné un bénéfice modeste sur la réduction de la charge virale (baisse médiane : 0,44 log₁₀ copies/ml à 16 semaines).

 

Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'efficacité de l'abacavir est très faible. Le bénéfice lié à l’addition de Ziagen^® dans une nouvelle association de traitement dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l’origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir.

 

 

Administration d’abacavir selon un schéma posologique en une prise par jour :

   Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux :

Le schéma posologique d’abacavir en une prise par jour est supporté par les résultats d’une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 patients adultes, infectés par le VIH et n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC) étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d’abacavir une fois par jour, soit 300 mg d’abacavir deux fois par jour , en association avec 600 mg d’efavirenz et 300 mg de lamivudine administrés 1 fois par jour. Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d’abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements : -1,7 [-8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique « deux fois par jour ». Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.

 

Globalement, l’incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies / ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement en une prise et en deux prises par jour (respectivement : 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d’un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe de traitement en une prise par jour versus deux prises par jour. Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Les données à long terme (au-delà de 48 semaines) sur l’utilisation de l’abacavir administré en une prise journalière restent actuellement limitées.

 

  Patients prétraités par antirétroviraux :

Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités par antirétroviraux, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par l’association fixe abacavir 600 mg / lamivudine 300 mg en une prise par jour, soit par abacavir 300 mg deux fois par jour + lamivudine 300 mg une fois par jour, dans les deux cas en association au ténofovir et à un IP ou un INNTI. Les résultats indiquent que le groupe « association fixe » n’était pas inférieur au groupe abacavir 300 mg deux fois par jour, sur la base de réductions similaires de la charge virale ARN VIH-1 mesurées par l’évolution de l’aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement -1,65 log₁₀ copies/ml versus    -1,83 log₁₀ copies/ml [-0,13 ; 0,38] IC 95 %). Les proportions de patients avec une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml (50 % versus 47 %) et < 400 copies/ml (54 % versus 57 %) étaient également similaires dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n’étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l’inclusion.

Dans l’étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou de changer pour l’association fixe abacavir / lamivudine, associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines. Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml, le groupe « association fixe » est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celle observée avec le groupe « abacavir + lamivudine » (respectivement 90 % et 85 %, [-2,7 ; 13,5] IC 95 %).

 

  Informations supplémentaires :

La tolérance et l'efficacité de Ziagen^® en association avec les différents traitements antirétroviraux disponibles n'ont pas encore été évaluées de façon exhaustive (en particulier en association aux INNTI).

 

L’abacavir pénètre au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) avec réduction de la charge virale à ce niveau (cf. Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, aucun effet sur les performances neuropsychologiques n’a été observé lorsque Ziagen^® a été administré chez des patients atteints d’encéphalopathie liée au VIH.

 

Propriétés pharmacocinétiques :

Absorption :